Молекулярные механизмы токсикоманий (регуляторно-структурные отношения) 1986, научная статья, Игорь Горюшкин

В настоящее время существует достаточно много гипотез, касающихся молекулярных токсикоманий (явлений толерантности, физической и психической зависимости), построенных на принципах торможения ферментной активности [1] /Goldstein D. B. et al., 1961/, рецепторной индукции [2] /Collier H.O.J., 1965/, синтеза под влиянием этанола веществ, близких по своей химической структуре к морфину [3] /Davis V. E., et al., 1970/, липидной перестройки мембран [4] /Hill M. W., at al.,1975/, и др. Обзоры соответствующих гипотез приводятся в целом ряде публикаций обзоры [5] /Dole V.P., 1970/, [6] /Kalant H. et al.,1971/, [7] /Lee C.Y. et al.,1974/, [8] /Smith C.M. ,1977/,[9] /Martin W.R. 1977/, [10] /Kissin B., 1979/. Однако многие из гипотез основываются на единичных фактах, нередко полученных на экспериментальных животных и перенесенные на человека. Более же плодотворным, на наш взгляд, должен бы оказаться такой подход, в котором учитывались бы общие принципы организации биологических систем в целом (клеточность строения и универсальность основных метаболических процессов в клетках), определяющие основные клинические проявления токсикоманий. К числу определяющих токсикоманию симптомов относят эйфорию, толерантность и зависимость (влечение и абстинентный синдром) [11] /Портнов А.А. и др., 1971/, [12] /Пятницкая И.Н., 1975/.

Абстинентный синдромом рассматривается как проявление крайней степени зависимости. Перечисленные клинические феномены - эйфория, толерантность и зависимость - могут иметь разное значение в течении болезни. Так, эйфория как состояние комфорта и облегчения вначале способствуют возникновению влечения к наркотику, фиксируя в сознании связь положительных эмоций с веществами. Со временем эйфоризирующее действие наркотических веществ утрачивается, хотя зависимость при этом может все больше укрепляться [12], [13] /Короленко Ц. П. и соавт., 1975/.

В настоящей работе делается попытка оценить клинические симптомы (феномены) токсикоманий с позиции представлений о биологических объектах (в которых эти феномены возникают) как структурно-регуляторных иерархиях систем с универсальностью протекающих в них основных биохимических процессов. Нас интересовало не то, чем могут отличаться механизмы действия каждого из веществ, способных вызвать токсикоманию, а - наиболее общие стороны их действия на уровне молекулярно-структурных отношений, т.е. мы стремились выяснить, необходимо ли для развития токсикомании и соответственно эйфории, толерантности, зависимости, полинаркотизма, - изменение функции лишь одного фермента, или рецептора, или участка мембраны клетки, или должны быть включены целые системы, объединяющие собой последовательность ферментативных реакций, клетку в целом или систему органов?

Одним из простейших звеньев регуляторно-структурной организации биологических систем является, как известно, фермент, осуществляющий фермент-субстратные превращения. На рис.1 дана схема взаимодействия некого "фермента" с его субстратом "А" и продуктом его реакции "В". Увеличение в этой системе концентрации субстрата "А", как известно, в большинстве случаев, приводит к активированию ферментативного катализа (положительная регуляторная связь), тогда как накопление продукта "В" будет тормозить активность этого фермента (отрицательная, обратная связь).

Рис. 1.Принципиальная схема регуляторных отношений между ферментом, его субстратом и продуктом реакции и схема последствий вмешательства наркотического вещества

(Слева - состояния до вмешательства наркотического вещества, справа - после вмешательства)

А - субстрат; В - ферментного катализа; Нк1 - наркотическое вещество (исходное состояние); Нк2 - продукт ферментного превращения наркотика; сплошными стрелками меду А и В - показано направление ферментативного превращения эндогенного субстрата; стрелкой между Нк1 и Нк2 - направление превращения наркотика; пунктирная стрелка - направление регуляторных воздействий (активирование "+" , торможение "-")

Экспериментальный материал показывает, что вызывающие зависимость вещества в организме могут трансформироваться. При этом не возникает какая-либо новая ферментная система, а экзогенные вещества либо используют готовую конститутивную систему (в случае этанола это, например - алкогольдегидрогеназа, либо нагружают недостаточно специфичные к субстрату ферментные системы, конкурируя с эндогенными их субстратами (например, метаболизирующие лекарства ферменты микросом печени). И в том, и в другом случае в организме будут возникать всевозможные метаболические отклонения в соотношениях эндогенных метаболитов, кофакторов, гормонов и нейромедиаторов [5],[14] /Сытинский И.А., 1975/,[15] /Tremolieres J. et al, 1972/, [16] /Rubin E. et al.,1971/,[17] /Cronholm T., 1972/.

Таким образом, можно себе представить, как наркотическое вещество, вмешиваясь в некую ферментативную реакцию (см. рис.1, правая половина) и конкурируя с эндогенным субстратом "А", вызывает дисбаланс: недостаток продукта "В" и одновременно избыток субстрата "А" (А >В).

Подобные изменения в соотношении количеств субстрата и продукта могут возникнуть и без непосредственного конкурентного вмешательства наркотического вещества в работу фермента, а, например, в силу аллостерических взаимодействий (активирующего или ингибирующего его эффекта), независимо от конкретной физико-химической природы действия.

Нейрофизиологический и фармакологический анализ состояния барбитуровой эйфории дает определенные основания предположить, что эйфория может быть непосредственно связана непосредственно с дисбалансом процессов торможения и возбуждения в структурах мозга (в частности, гипоталамуса), ответственных за состояние психической напряженности или благополучия [18] /Трауготт Н.Н. и соавт., 1968/. В своей же основе эти процессы имеют определенные биохимические сдвиги в соответствующих структурах и функциональных образованиях тканей мозга.

Если представленную на рис.1 схему мысленно усложнить, дополнив ее последовательностью ферментативных реакций, то станет очевидным, что в любой такой последовательности реакций наиболее важную, и определяющую роль будет играть самая медленная, лимитирующая стадия, и, следовательно, наркотические эффекты будут наиболее выражены в случае действия наркотика на лимитирующее звено.

При всем существующем многообразии мембран (плазматические, органелльные, внутренние, пограничные), часто именно им отводится лимитирующая роль в регуляции за счет обеспечения пространственного разобщения метаболических и функциональных процессов.

На Рис.2 представлена схема последовательности ферментативных реакций, дополненная элементом структуры - мембраной.

На этом структурно-регуляторном уровне, таким образом, становится очевидной возможная лимитирующая роль мембран в действии наркотиков. Следовательно, уже только на уровне мембраны можно будет ожидать и возникновения "эйфоризирующего" дисбаланса за счет изменений в равновесии между концентрациями (внутри- и внеклеточными) для эндогенных метаболитов (С >D). Как известно, наркотические вещества сравнительно хорошо преодолевают мембранные барьеры, но и влияют на мембранную проницаемость [18] /Seeman P.M., 1966 /, [20] /Давыдова С.Я., 1967/.

Рис. 2. Принципиальная схема последствий наркотического вмешательства в регуляторные отношения на уровне "ферментная последовательность - мембрана"

А - субстрат; В - ферментного катализа; Нк1 - наркотическое вещество (исходное состояние); Нк2 - продукт ферментного превращения наркотика; cплошными стрелками между А и В - показано направление ферментативного превращения эндогенного субстрата; C и D - отдаленные продукты ферментативных превращений субстрата A; стрелкой между Нк1 и Нк2 - направление превращения наркотика; пунктирная стрелка - направление регуляторных воздействий (активирование "+" , торможение "-")

Некоторые авторы [21] /Israel Y., 1970/ действие этанола, препятствующее проведению импульса по мембране нервного волокна рассматривают как его самый сильный "неметаболический" эффект. Другие исследователи [4], [22] /Булаев В.М., 1970/ объясняют толерантность и зависимость от этанола только этанол-мембранными взаимодействиями.

Не случайно, поэтому, показанная лимитируемость эффектов морфина при относительной нечувствительности к нему нейронального метаболизма [5], [23] /Ross D.H. et al., 1979/ и факты повышенной чувствительности именно синаптических образований к нейротропным веществам привели к признанию синаптической теории действия нейротропных веществ [24] /Закусов В.В., 1973/.

При эйфории у больных наркоманиями выявляется связь эйфорического возбуждения с симпатико-адреналиновым выбросом [12], что также свидетельствует о мембранозависимом механизме действия наркотика.

На мембранном же уровне структурно-функциональной организации легко проследить механизмы таких явлений, как кумуляция, токсичность, избирательность токсичности и сенсибилизация, если представить, что наркотик, например, легче проникает внутрь, через мембрану, чем выходит наружу (кумуляция, избирательность), или что наркотик необратимо ингибирует функциональный элемент мембраны: рецептор, канал, фермент (токсичность, сенсибилизация).

Рассмотрим теперь структурно-функциональную организацию, в которой проявятся и другие феномены токсикоманий. На рис.3 нами представлен некий "фермент", катализирующий превращение "А" в "В" и являющийся лимитирующим звеном в метаболической последовательности превращения субстрата "А" в конечный продукт "D", через промежуточные продукты "В" и "С". В принципе, таким "узким" местом может явиться любой структурно-функциональный компонент последовательности процессов, обеспечивающих метаболизм: элемент мембраны, обеспечивающий проницаемость; элемент транспортной системы или рецепции и т.п.

Рис. 3. Принципиальная схема возможных последствий вмешательства наркотических веществ в регуляторные отношения на уровне "Ферментативная последовательность - геном - гормональный синтез".

А - субстрат ферментативной реакции, В - продукт ферментной реакции; Нк1 - исходное наркотическое вещество, Нк2 - продукт (результат) взаимодействия наркотического вещества с ферментом; C и D - отдаленные продукты ферментативных превращений субстрата A; сплошными стрелками указано направление ферментативных превращений; пунктирными - направление регуляторных воздействий и его характер: "+" - активирующий.

Как известно, ферменты в организме находятся под контролем генома, так и гормональных воздействий. Если при этом взаимоотношения генома с ферментом могут реализоваться в пределах клетки, то места синтеза гормонов, как правило, отделены такой транспортной системой, как кровь.

При попадании в данную систему наркотического вещества и в результате его вмешательства на уровне лимитирующего ее звена "А- фермент-B", в системе должен возникнуть дисбаланс "A >B" (основания к этому нами были уже рассмотрены). Этот дисбаланс должен будет вызывать через регуляторные механизмы активизирование генома, а также изменение гормонального фона (высвобождение гормонов в кровь, изменеие в их синтезе и т.д.), - с целью ликвидации возникшего в системе недостатка в метаболите "B", а равно и недостатка в соподчиненных с ним метаболитах - "C", "D" и т.д.

Спустя некоторое время, как известно, наркотическое вещество выводится из организма. В этих условиях, казалось бы, ничто не должно мешать восстановлению в системе первоначального равновесия "A~B".

Имеющийся в литературе экспериментальный материал, однако, показывает, что с превращением и удалением наркотических веществ из организма равновесие в организме восстанавливается далеко не сразу. Так, индуцируемая этанолом аминолевулинсинтетаза сохраняет свою повышенную активность и в отсутствие этанола в течение 70 минут; индукция этого же фермента фенобарбиталом сохраняется на протяжении нескольких дней [16]. Толерантность к морфину у крыс сохраняется в течение года даже после одноразовой инъекции [25] /Kornetsky C. et al., 1968/.

Объяснение этому затянувшемуся эффекту можно видеть в существовании множественности систем регуляции в биологических системах и, главное, - в их инерционности. Не последнюю роль в этом, по-видимому, играет и пространственно-временна`я разобщенность регулирующих воздействий: кровь, гормонсинтезирующая система, опять кровь… Более того, чтобы не загромождать рассуждения, мы умышленно опустили в схеме, на рис. 3, такие детали, как отдельные геномы, регулирующие активность ферментов синтеза гормонов, а также генную регуляцию синтеза транспортных белков и липопротеидов крови, мембраны и их системы биогенеза; системы рецепции и нейрональной регуляции и т.д.

Понятно, что в условиях подобной множественности систем регуляции и поддержания гомеостаза (схему, представленную на рис.3, не следует рассматривать как отрицание любой другой множественности систем регуляции в организме), вслед за первоначальным запаздыванием в реагировании на присутствие наркотического вещества в организме (отсюда "A >B", период "интоксикационного" возбуждения, эйфория, вызванная эндогенным дисбалансом), - возникает и затянувшаяся адаптивная реакция.

Как уже отмечалось выше, под действием нейротропных веществ изменяется, в частности, синаптическая проводимость. Следовательно, нервная система неизбежно утрачивает в присутствии наркотиков свою нормальную реактивность, а это лишает нервную систему возможности быстрого и адекватного реагирования с целью устранения состояния регуляторно-метаболического дисбаланса. Неадекватно и состояние высших отделов головного мозга при наркотическом опьянении: эйфория, ощущение благополучия может легко совмещаться с психической или соматической неполноценностью организма. Это объясняет, почему дисфункции или эндогенная недостаточность нередко служат благоприятным фоном для злоупотребления наркотиками.

Таким образом, в силу существования определенной инерционности регуляторных процессов, и, как следствия, затянувшейся адаптационной реакции, - наркотические вещества после повторного их приема встретятся уже с большим количеством ферментов, рецепторов и т.п., а поэтому для достижения первоначального "эйфоризирующего уровня" дисбаланса ("A >B") теперь потребуется и наркотика больше.

Эта биохимическая ситуация проявится как толерантность или измененная реактивность, а в токсикологии как - фаза "адаптации" к токсину.

По мере того, как все повторяющиеся приемы наркотиков во все больших и больших количествах (в погоне за "эйфоризирующим уровнем" дисбаланса) превратят ранее лимитировавшее звено "AB", - в "широкое", в моменты отсутствия в организме наркотика будет происходить все больший избыточный синтез продукта "B". Причем это должно теперь стать и причиной недостатка в организме субстрата "A", его дефицита, в то время как прежде, в силу лимитируемости звена "AB", количество "А" было всегда в известном избытке.

Нетрудно представить, как этот обращенный дисбаланс ("B >A"), возникающий теперь каждый раз в отсутствие наркотика, будет приводить к дисфории (сравните с эйфорией - "A>B"), а через предшествующие субстрату "A" метаболиты, со временем, вызовет и их истощение, которое постепенно станет проявляться соответствующей функциональной недостаточностью. Клинической мерой этого нарушения явится выраженность абстинентного синдрома.

В зависимости же от химической природы и физиологической роли субстрата "A" организм станет испытывать психическое и физическое влечение к получению той дозы наркотика, которая "сузив" бы звено "AB", восстановила, хотя бы временно, соотношение в организме метаболитов "A~B", а следовательно, и "C", "D" и т.д. Этот, компенсируемый каждый раз очередной порцией наркотика, метаболический-функциональный дисбаланс приведет к появлению симптома "токсической" зависимости.

Если же звено "AB" (фермент, или рецептор, или компонент мембраны, и т.п.) окажется неспецифичным к своему субстрату, то устранить этот дисбаланс, сузив звено "AB", можно будет и любым другим "подходящим" наркотиком или даже их сочетанием, что практически и наблюдается в клинике и квалифицируется как политоксикомания.

Таких недостаточно специфичных к субстрату мест взаимодействия с наркотиками в организме достаточно много. Например, микросомальные гидролазы клеток печени [26] /Conney A.H., 1967/, системы, ответственные за толерантность к снотворному действию метилфенобарбитала [27] /Gordis E., 1971/; дофаминовые рецепторы тканей мозга, связывающиеся с опиатами [28] /Cicero T.J. et al., 1975/ и многое другое.

Останавливаясь на таких явлениях полинаркотизма, как перекрестная толерантность, синергизм или антагонизм между отдельными наркотическими веществами, следует отметить, что механизм подобных явлений может складываться и за счет неспецифического усиления или торможения одним наркотиком метаболизма других наркотических веществ. Так, известно, например, что фенобарбитал может вызывать индукцию активности более чем 10 ферментов: анилингидроксилазы, аминопиридиндеметилазы, глюкуронидазы билирубина, 3,4-бензпиренгидроксилазы и др. [26], а этанол способен угнетать гидроксилирование фенобарбитала и деметилирование этилморфина [16].

Из подобной ферментной или рецепторной неспецифичности и перекрывающейся широты наркотических эффектов легко выводятся и возможные механизмы патогенетической общности различных форм токсикоманий.

Как ни сходны по своей химической структуре вещества, обладающие перекрестной толерантностью, фармакологическая их широта не может быть абсолютно тождественна, а следовательно, и эффекты каждого из них или их сочетаний на уровне целого организма будут отличаться степенью вовлечения в патогенез отдельных метаболических или физиологических систем или их звеньев. Фактически, это лежит в основании принципов дифференциальной диагностики различных форм токсикоманий и политоксикоманий, строящейся, как известно, с учетом как общей, так и патогномоничной симптоматики.

Рассмотренная нами выше структурно-регуляторная система (см. рис. 3) позволяет в принципе объяснить молекулярные механизмы таких клинических феноменов токсикоманогенеза (или случаев лекарственной зависимости), как эйфория, толерантность, абстинентный синдром (зависимость), полинаркотизм. Эту структурно-регуляторную систему, объединившую в себе структурное звено ( фермент или рецептор, или компонент мембрана и т.п.), регуляторные звенья (геном, система гормонального синтеза и др.) и транспортные звенья (кровь и т.п.), - можно рассматривать как модель "элементарной токсикоманической единицы" в живом организме.

Участие элементов нервной системы в формировании "элементарной токсикоманической единицы" необходимо лишь для клинических проявлений токсикоманогенеза, но не обязательно для формирования лекарственной зависимости как таковой.

Исходя из рассмотренных особенностей функционирования "элементарной токсикоманической единицы", причину токсикоманий, как и лекарственной зависимости, следует искать в регуляторных звеньях, а именно, в их инерционности.

Из предлагаемой гипотезы, предполагающей, что молекулярно-метаболическая причина токсикоманий (или лекарственной зависимости) обусловлена исключительно инерционными особенностями регуляторных процессов, следуют ряд выводов-положений, допускающих проверку данной гипотезы.

1. Токсикомания (алкогольная, наркотическая или любая другая) должна будет в первую очередь формироваться на том уровне нейропсихической, физиологической или биохимической организации биологической системы, где ее регуляторно-функциональные отношения с веществами, вызывающими токсикоманию складываются наиболее инерционно.

В случае высокой инерционности элементов функциональных систем центральной нервной системы можно ожидать, что механизм влечения или зависимости будет определяться психическим началом, например, памятью.

Факты о сходстве развития толерантности к этанолу с элементами биохимизма памяти еще только накапливаются [29] /Hoffman P.L. et al., 1979/. В других случаях ведущей может оказаться инерционность физического или биохимического процессов. Необратимыми в организме, например, являются процессы дифференцировки тканей, интенсивно протекающие в эмбриогенезе. Потому этот период онтогенеза должен явиться и наиболее уязвимым как для токсикоманогенеза, так и для формирования лекарственной зависимости.

2. Общая инерционность отношений между организмом и наркотиком (или лекарственным препаратом) может складываться не обязательно из одного, но и из нескольких составляющих ее инерционных процессов. Например, из взаимодействия с ферментом + с рецептором + с мембраной + и т.п.

Следует, однако, отличать инерционность регуляторную (в той или иной степени "необратимость"), от инерционности - инертности, изначальной нечувствительности (случай особый).

3. Попадание наркотического вещества в инерционную систему организма может оставаться незамеченным до тех пор, пока эта инерционная система не получит своего представительства (или своей проекции) на уровне психики, на уровне поведения всего организма.

Под спроецированностью "элементарной токсикоманической единицы" на психику нами понимается непосредственное участие какого-либо ее звена или всей системы - в функционировании эмоционально-мотивационных аппаратов мозга либо, - в поддержании и обеспечении их нормальной деятельности.

Психическая спроецированность для формирования токсикомании может и не иметь значения, если мы искусственно и целенаправленно будем навязывать биологической системе наркотическое вещество. Подобное может происходить при моделировании токсикоманий на животных, на культуре ткани и др., тогда как для человека важно, чтобы психическая проекция, возникающая в результате приема наркотика, одновременно отвечала устремлению личности, ее установкам. Именно в этом смысле эйфория справедливо рассматривается как начальное звено наркотизма.

Гипотеза о формировании токсикоманий путем непосредственного участия алкоголя, морфина, никотина и других веществ в метаболизме мотивационных центров гипоталамуса была предложена К.В. Судаковым [30] /Судаков К.В., 1971/. Обсуждалась в литературе и возможность взаимосвязи влечения к алкоголю с отделами центральной нервной системы, участвующими в организации эмоций и потребностей организма [31] /Баскина Н.Ф. и соавт., 1974/ или с "центром удовольствия" (см., например, обзор литературы [14]).

4. Всякая безинерционная система на уровне молекулярном, клеточном или организменном, - не способна к развитию ни токсикомании, ни лекарственной зависимости, - и в общей картине патогенеза будет играть пассивную роль.

5. Направленные и множественные воздействия именно на регуляторные звенья и процессы в сторону снижения их инерционности должны обеспечить максимально эффективность мер реадаптации биологической системы к безнаркотическому существованию. Поиск способов закрепления или периодического поддержания этой сниженной инерционности (в моменты, например, присутствия наркотика в организме), - путь к достижению как состояния устойчивой ремиссии, так и "умения жить с наркотиками" без возникновения наркотической зависимости и влечения.

Рассмотренные нами аспекты молекулярных механизмов оксикоманий дают, кроме того, основание заключить, что биологически, как системы, токсикоманогенез является следствием четырех наложившихся явлений: "наркотического" взаимодействия, функциональной лимитируемости, регуляторной инерционности и психической проецируемости, среди которых регуляторной инерционности принадлежит определяющая роль (формирование вообще лекарственной зависимости как таковой, в принципе, не требует психической проецируемости).

Так как два фактора, определяющих токсикоманогенез - функциональная лимитируемость и регуляторная инерционность, - в определенном смысле составляют сутью регуляторно-функциональных отношений организации любой биологической системы, поиск способов управления ими может не сразу дать желаемый результат.

Что же касается двух других факторов: наркотического взаимодействия и психической проецируемости, - то они уже сейчас могут быть исключены благодаря "волевым" (например, психотерапии) или организационным (например, исключение доступа к наркотическим веществам) усилиям и мероприятиям.

Для исключения же самой возможности возникновения токсикоманий в биологической системе (в профилактических целях) в принципе достаточно устранения и одного, любого из четырех перечисленных выше факторов токсикоманогенеза.

6. Kalant H., Leblanc A.E., Gibbins R.J. (1971) //Pharmacol. Rev.,1971;23:135-91.

8. Smith C.M. (1977) /In: Drug Addiction I. (Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 45/1). New York, 1977.

11. Портнов А.А., Пятницкая И.Н. (1971) Клиника алкоголизма, Л., 1971.

12. Пятницкая И.Н. Клиническая наркология, Л., 1975.

13. Короленко Ц. П., Киселева Л.Е.//В кн.: Эмоции и воображение, М., 1975. с.77-81.

14. Сытинский И.А.//Успехи физиол. наук, 1975;6(1):49-84.

18. Трауготт Н.Н., и соавт. Очерки психофармакологии человека, Л., 1968.

22. Булаев В.М.//Фармак. и токсикол., 1970, №3, с. 275-278.

23. Ross D.H., Garrett K.M., Cardenas H.L.//Drug and Alcohol Depend 1979;4:183-8.

24. Закусов В.В., Фармакология центральных синапсов, М., 1973.

28. Cicero T.J., Wilcox C.E., Meyer E.R., Michael H. //Arch. Int. Pharmacodyn. , 1975, v.218, p.221-230.

29. Hoffman P.L., Ritzmann R.F., Tabako B.//Current in Alcoholism. N.Y., 1979, v.5, p.5-16.

30. Судаков К.В. Биологические мотивации, М.: 1971.

31. Баскина Н.Ф., Табулина Л.Д. /В кн.: Всероссийский съезд невропатологов и психиатров, 3-й, Тез. докл. М.: 1974;3:107-10.

[ Хотите возразить?!...]

[ Copyright © Горюшкин И.И., 2005 ( октябрь )- 2010 ( июль ) ]


		[ Copyright © Горюшкин И.И., 2005 ( октябрь )- 2010 ( июль ) ]