www.igogo03.narod.ru

---

-с.61-75. (часть 2-я)

       // Из кн.: Горюшкин И.И.
   МЕХАНИЗМЫ АЛКОГОЛИЗМА: регуляционно-структурные отношения (патогенез, диагностика, лечение), монография, М.: Спутник+,
2008.-с.61-75.

[ = Оглавление книги... = ]

2.  Патогенез алкоголизма (гамма-глутамилтрасфераза, аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза) [  2.7  Почему цистеин способен... [  2.8  Преимущественное увеличение при алкоголизме...    ] [  2.9  Абстиненция, регуляционная инерционность...    ] [  2.10  Глюкоза, абстиненция, тиамин...    ]        [ Другие главы...

2.7 Почему цистеин способен предотвращать жировую инфильтрацию печени при алкоголизме      Известно, что пищевой рацион злоупотребляющих алкоголем достаточно ограничен /Батурин А.К. и соавт., 1978; Хатуяч Л. и соавт., 1987; и др./. В случающиеся же периоды продолжительных выпивок встречается как временное исчезновение аппетита, так и полное отвращение к еде /Портнов А.А., 1962/.      Все эти обстоятельства для нас явились основанием предполагать, что:      - поскольку злоупотребление алкоголем часто сопровождается дефицитом пищевых компонентов, а значит и белков, и, следовательно, будет обязательно сопровождаться и дефицитом незаменимых аминокислот, таких, например, как цистеин или метионин (непосредственно участвующих в процессах обмена алкоголя и липидов).      Но поскольку резервным источником цистеина, как считается, являться GSH /McIntyre T.M. et al., 1981/, то в условиях злоупотребления алкоголем активизация оборота цистеина (за счет ресинтеза GSH, а также индуцируемого для этих целей фермента ГГТ), - будет одним из естественных способов поддержания на необходимом уровне скорости "взаимопревращений" и цистеина, и GSH, и кофермента КоА.      В подтверждение этого косвенно свидетельствует и, например, такой факт. Измерение количеств GSH и цистеина в эритроцитах хронических алкоголиков показало, что при уменьшении GSH концентрация цистеина возрастает, тогда как парентеральное назначение S-аденозил-L-метионина (SAM) - приводит к восстановлению тиоловых групп в эритроцитах /Loguercio C. et al., 1994/.      На рис.7 нами представлена возможная схема путей такой активизации "цистеин-глутатионового" оборота в условиях злоупотребления алкоголем. На рисунке показано как ГГТ, принимая участие в обороте GSH и цистеина, может, до определенной степени "противостоять" и жировой инфильтрации гепатоцитов, и свободнорадикальному окислению липидов мембран (показано пунктирными стрелками).      Небезынтересно в этой связи отметить, что характерное для алкоголизма накопление жира в печени, а не в жировых депо, происходит и при белковом голодании /Кремер Ю.Н., 1965/, и - при дефиците в рационе метионина (предшественника цистеина) /Albaneze A., 1952/. В то время как сам цистеин, как показано в условиях эксперимента по алкоголизации крыс, способен предотвращать ожирение печени /Levonder O.A. et al., 1973/.      Токсическому эффекту алкоголя на печень эффективно может противостоять и SAM /Visioli F. et al., 1998/, а также глицин /Iimuro Y. et al., 1996/, т.е. соединения, являющиеся непосредственными участниками синтеза глутатиона в организме. Рис.7. Схема путей активизации "цистеин-глутатионового" оборота и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) при алкоголизме    Сплошными стрелками указаны основные направления метаболических превращений; пунктирными - направление регуляционных воздействий и их характер: “+” - активирующий, “-” - тормозящий". Темными кружками отмечены ключевые, лимитирующие места в патогенезе алкоголизма.      На основе SAM, как известно, разработан и лекарственный препарат - адеметионин (гептрал, Германия), - нашедший сегодня применение и в геронтологии для лечения соматизированных депрессий; и в гепатологии - как эффективное гепатопротективное средство, включая алкогольный гепатит /Радченко В.Г. и соавт., 2000/; и в наркологии - как антидепрессант в остром периоде алкогольной абстиненции /Гофман А.Г., 2003/.      На основе другого естественно метаболита разработан препарат - глицин (Россия), показавший себя как эффективное нейропротективное средство, например, в остром периоде ишемического инсульта /Гусев Е.И. и соавт., 1999/; а в наркологии - как одно из средств профилактики алкогольной интоксикации /Комиссарова И.А., 1995/.      Все это, таким образом, дает нам вполне определенные основания утверждать (предполагать), что:      - происходящее при алкоголизме накопление жира в печени, а не в жировых депо, преимущественно обусловлено состоянием белкового дефицита в организме и, следовательно, обогащение рациона злоупотребляющего алкоголем - полноценным белком - должно непосредственно способствовать предотвращению процессов и жирового, и, следующего за ним, фиброзного перерождения печени .      Отсюда, становится вполне очевидно, почему:      - следовательно, адекватные алиментарные и терапевтические меры, направляемые на устранение белкового дефицита и оптимизацию углеводного и жирового обменов у злоупотребляющего алкоголем, - должны способствовать и предотвращению процессов жирового перерождения печени (цирроз).      Но для этого, понятно, необходимо будет включать в рацион больного алкоголизмом не только полноценный, животный белок, но и витамины (особенно, "группы В"): тиамин (В1), фолиевую кислоту, пиридоксин (В6), пантотеновую кислоту (В3), цианкобаламин (В12) и др.      Вообще, витаминные препараты при алкоголизме всегда уместны, особенно, если учесть, что алкоголизм сопровождается различными гипо- и авитаминозами /Кирпич И.А. и соавт., 1997; и др./.      Интересно отметить, что на дезинтоксикационном этапе терапии алкоголизма, сравнительно давно, с целью облегчения абстинентных явлений, используются серосодержащие соединения, такие как унитиол и тиосульфат натрия /Энтин Г.М. и соавт., 1994; и др./. Однако делается это, больше, на основе врачебного опыта и интуиции. В свете же рассмотренной нами роли ГГТ, цистеина и глутатиона - и их способности противостоять процессам накопления жировых соединений в печени и свободнорадикальному окислению липидов - возможно и предположение о "серу восполняющей" роли здесь и унитиола, и тиосульфата, как одной из возможных причин их показанной эффективности при алкоголизме.     ______________________________             2.8 Преимущественное увеличение при алкоголизме АСТ, а не АЛТ, - следствие субстрат-зависимых процессов      Как мы ранее уже отмечали, нашими исследованиями в свое время было показано, что по мере перехода алкоголизма из его 1-й стадии во 2-ю, почему-то, преимущественно происходит увеличение именно активность АСТ, но не АЛТ /Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Пятницкая И.Н. и соавт.,1985; Горюшкин И.И., 1991; и др./.      Факт и причины более раннего, или преимущественного, увеличения при алкоголизме именно АСТ, а не АЛТ, - давно привлекали к себе внимание и исследователей. Объяснение этому искали (предполагали) в особенностях физико-химического различия белков этих ферментов, и в характере алкогольного поражения гепатоцитов /Гибински К., 1966; Ishii H. et al., 1979/ ; не исключалась и возможность влияния каких-либо метаболических расстройств, или возникновения экскреторных нарушений /Galambos J.T., 1969/.      В своей оценке причин преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ - мы исходим из представления о том, что в процессе заболевания человека алкоголизмом происходит увеличение активности, прежде всего, "алкоголь-заинтересованных" ферментов. А такими, в том числе, являются и эти трансферазы/Горюшкин И.И., 1991/.      Трансферазы: АСТ и АЛТ, - как мы уже отмечали, отвечают в метаболизме за перенос аминогрупп. Причем, в направлении образования глутамата донором аминогрупп для АСТ является аспартат, а для АЛТ - аланиновая аминокислота (см. рис. 5 и 6). В случае же обратной направленности процесса трансаминирования, аминогруппа глутамата будет переноситься на оксалоацетат или пируват, соответственно. Но так как константы переаминирования у АСТ и АЛТ близки к 1, то направление процесса переаминирования, как известно, будет определяться лишь соотношением избытка или недостатка соответствующих субстратов или продуктов реакции.      Но, АСТ и АЛТ - пиридоксаль-зависимые ферменты и, следовательно, дефицит пиридоксальфосфата должен одновременно отражаться на активности обоих ферментов и прямо не должен влиять на соотношение их активностей (так как оба фермента нуждаются в коферменте, которым служит витамин В6).      Количество пирувата, образующегося в печени, при прочих равных условиях, как известно, зависит от интенсивности гликолиза. Но и основным поставщиком оксалоацетата, через цикл трикарбоновых кислот, является опять же - пируват (за счет активизации пируваткарбоксилазного процесса).      Лимитирование же гликолиза в ходе окисления этанола хорошо показано в эксперименте с изолированными гепатоцитами крыс. Причем, выявлена строго количественная зависимость между интенсивностью торможения гликолиза и скоростью окисления этанола /Berry M.N. et al., 1994/.      В условиях злоупотребления алкоголем, как мы отмечали, в гепатоцитах происходит усиленное образование ацетил-КоА; интенсифицируется и его оборот (скорость обмена) в КоА-зависимых процессах (синтезе жирных кислот и т.п.). Но избыточное образование ацетил-КоА оказывает тормозящее влияние на гликолиз - через ингибирование пируваткиназной (ПК) реакции и активирование пируваткарбоксилазной (ПКб) и синтеза жирных кислот /Уайт А. И. и соавт., 1981/. Причем, в исследованиях на крысах было установлено, что одной из лимитирующих стадий углеводного обмена, в условиях хронической алкоголизации крыс, является именно пируваткиназная реакция /Косенко Е.А. и соавт., 1988/.      Возможный механизм активизации АСТ, вследствие вмешательства алкоголя в общий метаболизм, представлен нами на рис. 8. Пунктирными стрелками на рисунке показано, как в условиях злоупотребления алкоголем, образующийся в избытке ацетил-КоА станет оказывать тормозящее воздействие на гликолиз (через ингибирование ПК) и одновременно, косвенно, стимулировать увеличение активности АСТ (через активирование ПКб).      Следовательно, злоупотребление алкоголем, приводя к избыточному образованию ацетил-КоА и вызывая, одновременно, торможение гликолитических процессов (и активирование ПКб), будет сначала вызывать ускорение образования оксалоацетата, а затем, (через индукцию биосинтеза АСТ) увеличение и общего количества оксалоацетата.      Естественно, что торможение гликолиза неизбежно приведет к субстрат-зависимому лимитированию активности АЛТ, тогда как избыточное образование оксалоацетата приведет - к субстрат-зависимому активированию АСТ.      В этом, как нам представляется, и заключается основная причина преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ (во 2-й его стадии). Рис. 8. Схема последствий вмешательства алкоголя в общий метаболизм - активизация аспартатаминотрасферазы (АСТ). ПК - пируваткиназа; ПКб - пируваткарбоксилаза. Сплошными стрелками указаны основные направления метаболических превращений; пунктирными - направление регуляционных воздействий и их характер: “+” - активирующий, “-” - тормозящий. Темными кружками отмечены ключевые, лимитирующие места в патогенезе алкоголизма. Образующиеся в избытке участники метаболизма, при злоупотреблении человека алкоголем, обведены квадратными рамками.      Правда, можно предположить, что образующийся в избытке оксалоацетат будет не только иницировать увеличение АСТ, участвуя в процессе трансаминирования, сколько станет свободно окисляться в цикле трикарбоновых кислот. Однако уровень активности АСТ определенно возрастает лишь во 2-й стадии алкоголизма; т.е. когда в организме больного отчетливо констатируется и тканевая гипоксия /Кондрашенко В.Т. 1980/, и нарушение кислотно-щелочного равновесия - метаболический ацидоз /Гулямов М.Г. и соавт., 1983/. Возникновение гипоксии в тканях печени подтверждается, например, и в экспериментах с 4 недельной алкоголизацией крыс /Arteel G.E. et al., 1997/.      Разумеется, что в условиях гипоксии окисление оксалоацетата в цикле трикарбоновых кислот станет тормозиться. Но, в силу того же, метаболического ацидоза, а также, активного высвобождения соединений аммиака (вследствие нейронального возбуждения /Лаптева Н.Н., 1970/ в условиях алкогольной абстиненции), нуждающихся, как известно, в скорейшем связывании - потребность в оксалоацетате, как участнике связывания аммиака и образования мочевины при посредничестве АСТ, - должна возрасти. Следовательно, и эта направленность событий должна привести именно к увеличению АСТ.      Причем, как показано, при алкоголизме запускается именно индукция АСТ (см., например, результаты оценки изменения м-РНК АСТ митохондриальных гепатоцитов людей, употребляющих алкоголь /Pol S. et al., 1991/).      Таким образом, из всего выше изложенного следует, что:      - механизм преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ, - заключается как в субстратном активировании АСТ, так и - субстратном же, но - лимитировании АЛТ;      - причем, за преимущественное увеличение при алкоголизме АСТ, а не АЛТ (во 2-й его стадии) ответственны как процессы доминирования жирового обмена (запускаемые алкогольным злоупотреблением), так и, сопровождающих их, молекулярные механизмы торможения углеводного обмена.     ______________________________            2.9 Абстиненция, регуляционная инерционность и необходимость переориентации метаболизма на углеводный обмен      Как мы это уже отмечали, при заболевании алкоголизмом в печени индуцируется синтез фермента АСТ. При прекращении употребления алкоголя (воздержании от алкоголя - в состоянии абстиненции или ремиссии) этот, возникший в процессе злоупотребления повышенный уровень активности АСТ, в принципе, вскоре должен нормализоваться. Однако, с учетом рассмотренных нами выше механизмов формирования наркотической зависимости (регуляционно-структурных механизмов адаптации организма к алкоголю) и, главное, в силу их регуляционной инерционности, - реадаптация организма в периоды отсутствия алкоголя - будет происходить медленно. И в ряде работ это было показано.      Так, "нормализация" уровня АСТ в сыворотке крови больных алкоголизмом, при прекращении употребления ими алкоголя, происходит в течение 4-6 и более недель /Волгарев М.Н. и соавт., 1987; Даниленко А.М., 1977; Gluud C. et al., 1981; и др./.      Следовательно, активность АСТ, оставаясь в течение этого времени повышенной, будет вызывать в организме больного алкоголизмом недостаточность в оксалоацетате (в силу законов ферментативной кинетики). Дефицит же оксалоацетата, в свою очередь, будет инициировать недостаточность в своем предшественнике - ацетил-КоА, который ранее был в известном избытке (т.к. образовывался непосредственно из поступающего в организм алкоголя) - см. рис.8.      В итоге, все это приведет к тому, что и цикл трикарбоновых кислот, и все обусловливаемые им процессы тканевого дыхания и обмена, также будут тормозиться.      Конечно, "выручить" больного алкоголизмом в подобной ситуации может и алкоголь, если просто начать его употреблять снова (он ведь был мощным поставщиком для организма и ацетильных групп, и самого оксалоацетата). Но может - и пируват, если учесть, что ацетил-КоА сам является положительным эффектором (активатором) превращения пирувата в оксалоацетат /Уайт А. И. и соавт., 1981; и др./.      Следовательно:      - в состоянии алкогольной абстиненции организм больного экстренно нуждается в увеличенных количествах пирувата (или алкоголя?!) - для устранения дефицита в ацетил-КоА и оксалоацетате, а также - для нормализации функционирования цикла трикарбоновых кислот и, связанных с ним, процессов тканевого дыхания.      О важности нормализации именно углеводного гомеостаза в период алкогольной абстиненции, свидетельствуют и экспериментальные факты. Например, данные о существующих механизмах сопряжения углеводного обмена в клетках печени крыс (между митохондриями и цитозолью), которые длительное время, до этого, "употребляли" алкоголь /Косенко Е.А. и соавт., 1988/.      То, что это явление - вполне закономерное, свидетельствует и, например, исследование основного обмена у больных алкоголизмом (показано, что вклад углеводов в обеспечение обменных процессов у таких больных увеличивается) /Волгарев М.Н. и соавт., 1987/.      Все это говорить о том, что:      - именно углеводные продукты питания - натуральные (а не рафинированные, типа: сахар, чистая глюкоза и т.п.), как и адекватные фармакологические воздействия (тиамин, рибофлавин, никотиновой кислота, фолиевая и аскорбиновая кислоты и др.), - направляемые на нормализацию углеводного обмена в период алкогольной абстиненции, в принципе, - должны обеспечить и наиболее патогенетическую и, следовательно, "мягкую" замену алкоголя; как и, возможно, дальнейшее "безалкогольное существование".      Причины необходимости назначения вышеуказанных витаминных препаратов при заболевании алкоголизмом нами уже отмечались.      Небезынтересно, в этой связи отметить, что в экспериментах на крысах было показано, что одной из причин увеличения ГГТ в печени этих животных, при "злоупотреблении" их алкоголем, оказался именно дефицит углеводов в питании /Teschke R. et al., 1982/. В то время как углеводная диета, но без алкоголя, оказывалась не в состоянии повлиять на уровень ГГТ. А, как известно, именно ГГТ является наиболее чувствительным ферментом-маркером злоупотребления человека алкоголем /Kristenson H. et al., 1981; Anton R.F. et al., 1998; и др./.      Но, углеводы, как показано, оказались эффективны и в улучшении настроения у больных алкоголизмом /Christensen L., 1993/.      В то же время, известно, что преобладание углеводных продуктов в питания - само может провоцировать чрезмерное накопление жира в печени.      Поэтому, как нам представляется, было бы уместно, одновременно с углеводами обогащение рациона, злоупотребляющих алкоголем - цистеином (или белком) /Горюшкин И.И., 1988/, что способствовало бы, как мы уже отмечали, одновременно и предотвращению процессов свободнорадикального окисления липидов при алкоголизме (путем поддержания в организме необходимого уровня активности антиоксидазной глутатион-зависимой системы).     ______________________________            2.10 Глюкоза, абстиненция, тиамин      В терапии алкоголизма традиционно, на дезинтоксикационном этапе, с целью облегчения абстинентных явлений, как известно, используется глюкоза (в/в) и витамины "группы В" /Энтин Г.М., и соавт., 1994; Ерышев О.Ф. и соавт., 1996; и др./. В свете заявленных механизмов изменения активности трасфераз при алкоголизме более понятными становятся и причины эффективности подобного рода глюкозо-витаминных назначений.      Хотя, хорошо известны и случаи летальных исходов от в/в введения глюкозы в период алкогольной абстиненции (и в клинике, и в экспериментах на животных). В связи с этим некоторые клиницисты отказываются от введения при абстиненции глюкозы (см., например, Ерышев О.Ф. и соавт., 1996). Но, глюкоза ли послужила здесь причиной случившихся летальных исходов? Ведь больные алкоголизмом, как считается, достаточно интолерантны к углеводам /Bunout D., 1999/.      С другой стороны, из рассмотренных нами причин механизмов вовсе не следует целесообразность введения именно "чистого" раствора глюкозы. Необходимо, и обязательно, введение одновременно еще и витаминов.      В-третьих, и это, думается, очевидно. Помимо нормализации углеводного метаболизма не менее важно - восстановить равновесие и в других звеньях обмена: белковом, липидном, минеральном (дополнительные аргументы можно найти, например, в работе Комиссаровой И.А. и соавт., 1986). Кроме того, следует иметь в виду, что от неумеренного употребления рафинированных углеводов, типа сахара (сахарозы) или сладостей на его основе, - происходят резкие колебания уровня сахара в крови. А это, в состоянии абстиненции вряд ли целесообразно.      И, наконец, всегда ли специалисты учитывают, что при алкоголизме часто случается дефицит тиамина /Heap L.C. et al., 2002/, то есть того самого витамина, который непосредственно обслуживает процессы превращения глюкозы в организме?      Поэтому, скорее больше правы те авторы, которые предлагают, прежде чем вводить больному алкоголизмом глюкозу, обеспечить организм избытком В1 (тиамина). На практике, это означает, что, во-первых, необходимо убедиться, что у больного алкоголизмом нет диабета (или преддиабета) /Никитин Ю.И., 1990/. И здесь, наверно, не обойтись без консультаций со специалистом-эндокринологом. Во-вторых, даже при исключении диабета, некоторые авторы предлагают - упреждающее парентеральное введение тиамина /Хотуяч Л. и соавт., 1987; Ferrari V. et al., 1991; и др./, причем - до 100 мг (потому как глюкоза имеет свойство - быстро истощать имеющиеся в организме запасы тиамина).      К тому же, сравнительно давно уже было показано, что именно дефицит тиамина провоцирует и обусловливает собой алкогольный делирий, то есть ту специфическую психопатологическую симптоматику, которая, собственно, и устраняется назначением этого витамина /Хотуяч Л. и соавт., 1987; Ferrari V. et al., 1991; Сиволап Ю.П. и соавт., 2003; и др./.     ______________________________     Другие главы:     [  3.1  Диагностика - вероятностная..?    ] [  3.2  Алкоголизм как проблема...   ] [  3.3  Алкогольное поражение гепатоцитов...   ] [ Список литературы... ]

		[ Хотите       возразить?!...]

		[ Copyright ©  Горюшкин И.И.,     2010 ( февраль - май ) ]

ИНФОРМАЦИЯ      ДЛЯ   РЕШЕНИЙ