www.igogo03.narod.ru

---

-с.51-61. (часть 2-я)

       // Из кн.: Горюшкин И.И.
   МЕХАНИЗМЫ АЛКОГОЛИЗМА: регуляционно-структурные отношения (патогенез, диагностика, лечение), монография, М.: Спутник+,
2008.-с.51-61.

[ = Оглавление книги... = ]

2.  Патогенез алкоголизма (гамма-глутамилтрасфераза, аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза) [  2.4  Последовательность вовлечения трансфераз... [  2.5  Адаптационно-регуляционные механизмы...    ] [  2.6  Повышение активности ГГТ - условие...    ]        [ Другие главы...

2.4  Последовательность вовлечения трансфераз ГГТ и АСТ в патогенез алкоголизма      Первые работы по изучению ферментных спектров сыворотки крови у больных алкоголизмом появились в начале и середине 70-х годов /Konttinen A. et al., 1970; Rosalki S. B. et al., 1970; Путалова Т.В., 1975; Колупаев Г.П. и соавт., 1976; Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Панченко Л.Ф. и соавт., 1981; и многие др./. В этих, и в ряде других работ, было показано, что заболевание алкоголизмом сопровождается повышением активностью самых различных ферментов, представленных в сыворотке крови. Естественно, возникал и вопрос, а в какой мере это может быть связано непосредственно с патогенезом алкоголизма?      Собственные исследования в этом направлении мы начали (1976-1980 гг.) со сравнительного изучения спектра сывороточных ферментов в группе больных алкоголизмом и - группе здоровых лиц (контроль) /Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Пятницкая И.Н. и соавт., 1984; и др./.      Оказалось, что если всех больных алкоголизмом подразделить на три группы: больные 1-й стадии алкоголизма, больные 2-й стадии и больные 3-й стадии (согласно классификации А.А. Портнова /Портнов А.А., 1962; Портнов А.А. и соавт., 1971/), - и в крови каждой из этих групп определить активность трех, наиболее реагирующих на употребление алкоголя, ферментов, то обнаружится, что:      - для алкоголизма, его 1-й, начальной стадии, характерно преимущественное увеличение в сыворотке крови активности гамма-глутамилтрасферазы (ГГТ), с выходом ее за пределы границ нормы, при остающихся в пределах верхних границ нормы активностях аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ);      - для 2-й, средней стадии, алкоголизма характерно дальнейшее увеличение в сыворотке крови активности ГГТ, а также - увеличение (с выходом за пределы границ нормы) и АСТ, при - остающейся в пределах верхних границ нормы активности АЛТ;      - в то время как для 3-й, конечной стадии алкоголизма, характерно увеличение, выход за пределы границ нормы активности всех трех ферментов: и ГГТ, и АСТ, и АЛТ (хотя, такая картина наблюдается далеко не во всех случаях).      Поначалу не очень было понятно, почему именно в 3-й стадии алкоголизма не у каждого из обследованных происходило увеличение в крови всех трех этих ферментов?      Однако позже нам стало очевидно, что обусловлено это тем, что 3-я стадия алкоголизма, выделяемая на основе синдромологических признаков классификации А.А. Портнова, вообще-то, не представляет собой однородной, в патологическом отношении, группы. И это понятно - поскольку алкоголизм, в своей конечной стадии всегда сопровождается не одним, а целым рядом, сопутствующих ему соматических заболеваний. Это, как мы уже отмечали, и артериальная гипертензия, и панкреатит, и заболевания печени, и дистрофия миокарда, и другое.      Естественно, что и биохимическое сопровождение этих состояний, на уровне активности ферментов, также должно быть различным; хотя клинически, в силу снижения толерантности к алкоголю, все они могут быть отнесены именно к 3-й стадии алкоголизма.      Из литературы известно, что уровень активности любого фермента в крови здорового человека колеблется - в течение дня, недели, месяца. Однако диапазон этих колебаний, как выше мы уже отмечали, как правило, не превышает 10-30 %% /Вилкинсон Д., 1981; и др./. Наши результаты изучения изменений активности ГГТ, АСТ и АЛТ в сыворотки крови больных алкоголизмом на протяжении недели показали, что величина недельного "колебания" у больных алкоголизмом, превышает величину "колебания" их в группе здоровых лиц (контроль). Колебание ГГТ, например, превышало контроль в 2-5 раз /Пятницкая И.Н. и соавт., 1984; 1985/. Причем, характерным оказалось то, что если больные алкоголизмом, попав в стационар, прекращали и употреблять алкоголь, то и уровень трансфераз в их крови начинал уменьшаться. Тогда как при возобновлении употреблении алкоголя - уровень трансфераз у них опять возрастал.      Следовательно, изменение активности вышеуказанных ферментов (колебание их уровня) является фактически реакцией, или ответом метаболических систем организма на прекращение или возобновление злоупотребления алкоголем.      Таким образом, подытоживая можно с определенностью теперь утверждать, что:      - алкоголизм, как процессуальное заболевание, отличается последовательностью вовлечения ферментных систем в патогенез, что находит свое отражение в первоначальном, или преимущественном, увеличении в крови активности ГГТ, затем - АСТ и, наконец, АЛТ.      Понятно, что выявленные нами колебания ферментов у больных алкоголизмом (при повторных анализах их крови), изменения уровней их активности - указывают и на важность проведения таких, повторных анализов крови: прежде всего, для обеспечения надежности диагностических биохимических заключений.      Более того, из всего этого также следует, что:      - комплекс ферментных показателей: ГГТ, АСТ и АЛТ, - может быть использован в целях объективизации клинического диагноза заболевания человека алкоголизмом;      - причем, для повышения объективности и надежности диагностического заключения, устанавливаемого на основе комплекса данных ферментов, необходимы повторные заборы крови для анализа;      - в то же время, следует иметь в виду, что 3-я стадия алкоголизма (по классификации А.А. Портнова) по характеру изменений активности вышеуказанных трансфераз крови - нозологически не представляют собой однородной группы.      И, одно, если можно, замечание. То что, клиническую диагностику заболевания человека алкоголизмом можно объективизировать, давно не секрет. Но для этого необходимо использовать результаты биохимических лабораторных анализов. Хотя, и это вполне понятно, - можно и не использовать... Все зависит, наверно, еще и от того, насколько мы уважаем себя и - знания и опыт других, своих коллег.      Как известно, народная медицина (тем более, парамедицина) вообще обходится безо всего этого. И, бывает, что помогает…      Для тех же, кого, возможно, биохимия как-то "пугает", хотелось бы подчеркнуть, что речь идет именно об объективизации диагноза, а не о подмене врачебного диагноза результатами лабораторных биохимических исследований. Думается, что это вполне очевидно.     ______________________________             2.5 Адаптационно-регуляционные механизмы гиперферментемии ГГТ и АСТ при алкоголизме (1-я и 2-я стадии)      Известно, что возникновение алкоголизма и развитие обусловленной этим патологии связано со способностью организма адаптироваться к присутствию алкоголя и продуктов его метаболизма (ацетальдегиду и др.) /Островский Ю.М. и соавт., 1986; Preedy V.R. et al., 1997; и др./. Т.е. - способность продолжать "нормально" функционировать.      Понятно, что в условиях злоупотребления алкоголем - на регуляционно-адаптационные механизмы контроля за активностью ферментов накладываются и эффекты алкогольной интоксикации. Среди процессов, способных повлиять на адаптационно-регуляционные отношения, можно отметить: изменение проницаемости гисто-гематических барьеров вследствие усиления переокисления липидов мембран клеток; явления цитолиза и клеточного некроза, приводящие к выходу тканевых ферментов в кровь; гиперактивация этанол-метаболизирущих систем и другое /Waes L.V. et al. 1977; Блюгер А.Ф. и соавт., 1978; Буров Ю.В. и соавт., 1982; и др./.      Как мы уже отмечали, алкоголизм сопровождается повышением активности различных ферментов в сыворотке крови. Причем, нашими исследованиями было показано, что при злоупотреблении алкоголем, в самом начале заболевания, его 1-й стадии, происходит увеличение в крови преимущественно ГГТ - в 1,5-3 раза. Тогда как активность других трансфераз: АСТ и АЛТ, - в этот, начальный период заболевания остается в пределах нормы /Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Пятницкая И.Н. и соавт., 1985; Горюшкин И.И., 1988; 1991; 2001; и др./.      Это дало нам основание предположить, что:       - причиной увеличения ГГТ при злоупотреблении человека алкоголем (начало алкоголизма, его 1-я стадия) являются метаболические процессы, а именно, адаптационно-регуляционный ответ организма на употребление алкоголя.      Этими же, нашими исследованиями было показано, что во 2-ой стадии алкоголизма (в отличие от 1-й), наряду с дальнейшим увеличением в сыворотке крови ГГТ (в 5-10 и более раз), начинает увеличиваться и уровень АСТ (в 1,5-2 раза), тогда как уровень АЛТ еще (или часто) остается в пределах верхних границ нормы.       Следовательно, это дает основания считать, что и:      - гиперферментемия ГГТ и АСТ (во 2-й стадии алкоголизма) есть также - результат усиления адаптационно-регуляционного метаболического ответа организма на продолжающееся употребление (злоупотребление) алкоголя.      Представление об адаптационно-регуляционном характере гиперферментемии данных трансфераз при алкоголизме (в 1-й и 2-й его стадиях), в принципе, не противоречит и общей концепции механизмов гиперферментемий, сформулированной в свое время А.Ф. Блюгером /Блюгер А.Ф., 1968/. Согласно этой концепции - гиперферментемия крови может быть обусловлена не только выходом ("просачиванием") ферментов из клеток различных органов и тканей при нарушении проницаемости их клеточных мембран, но и - за счет усиления синтеза самих ферментов, по принципу "обратной связи".      Конечно, цитолизный механизм гиперферментемии при алкоголизме может иметь место и вносить этим свой вклад в общее увеличение уровня активности ферментов в крови. Но, скорее всего, это будет происходить в 3-й, конечной стадии алкоголизма, для которой характерна больше именно соматическая патология. И, возможно, именно по этой причине в 3-ей стадии алкоголизма изменения активности трансфераз: ГГТ, АСТ и АЛТ, - в сыворотке крови утрачивают свою первоначальную закономерность.      Вообще же, вклад цитолиза в механизмы гиперферментемии вряд ли может быть существенным. Потому как, например, специально проведенные исследования с параллельным сопоставлением активности различных ферментов сыворотке крови и в биопсийных препаратах печени показали, что гиперферментемия АСТ и АЛТ часто наблюдается и в отсутствие некрозов в паренхиме печени /Мансурова И.Д., 1967; Waes L.V. et al., 1977/.       Кроме того, сравнительно не так давно было, например, показано, что "употребление" этанола крысами в течение 12 недель вызывает у них именно индукцию активности ГГТ в плазматических мембранах гепатоцитов, опосредованную через увеличение синтеза в них м-РНК /Nishimura M. et al., 1981; Moriya S. et al., 1994/. Сходная картина - увеличения м-РНК для АСТ митохондриальных гепатоцитов, обнаружена была и у людей, употребляющих алкоголь - при условии отсутствия у них цирроза печени /Pol S. et al., 1991/.     ______________________________             2.6 Повышение активности ГГТ - условие, необходимое для "нормального" обмена алкоголя      На сегодня, многочисленными исследованиями, показано, что судьба алкоголя в организме в наибольшей степени связана с синтезом жирных кислот и липидов, опосредованным через ацетил-КоА - синтетазные реакции /Мойсеенок А.Г. и соавт., 1982; Lukivskaya O. Y.et al., 1993; и др./.      И это естественно - алкоголь, употребляемый чрезмерно, чрезмерно нагружает, активизирует и липидный обмен /Панин Л.Е. и соавт., 1988; Rosnowska M. et al., 1995; Bunout D., 1999; и др./ и, в первую очередь те его звенья, которые непосредственно участвуют в превращении и "депонировании" образующихся из алкоголя жирных кислот /Горюшкин И.И., 2001/. На фоне усиливающегося обмена ацетил-КоА возникает и жировая инфильтрация гепатоцитов /Manero E. et al., 1994/.      Факты усиленного обмена липидов при алкоголизме /Панин Л.Е. и соавт., 1988; и др./, жировая инфильтрация печени и другое /Успенский А.Е., 1984; и др./, - привели нас сегодня к представлению, что возникновение алкогольной патологии обусловлено, с одной стороны, "депонированием" жировых соединений в печени /Горюшкин И.И., 2001/, с другой - химической агрессивностью ацетальдегида /Нужный В.П., 2002; и др./, а с третьей - в усилении свободнорадикальных путей окисления липидов /Nordmann R. et al., 1992; Lieber C. S., 1997; и др./, приводящих к "окислительному стрессу" со всеми, сопутствующими ему, патологическими изменений в структуре липидов, белков и ДНК /Jaeschke H.,1995/.      Причину "напряженности" в липидном обмене, связанную с необходимостью утилизации этанола, легко понять, если учесть, что во 2-й стадии алкоголизма употребление алкоголя может достигать 1- 1,5 литра и более 40 водки в сутки /Портнов А.А., 1962; Энтин Г.М. и соавт., 2002; и др./. В пересчете на калории это составит 1600- 2400 ккалорий, или до 50-70%% общей энергетической потребности среднего человека в день /Волгарев М.Н., 1988/.      Ключевым соединением липидного обмена, как известно, является ацетил-КоА. Поэтому закономерно, что с увеличением употребления алкоголя одновременно должна расти активность и в зависящих от ацетил-КоА звеньях обмена. Как и - должна увеличиваться потребность и в других участниках этого обмена, таких как: пантотеновая кислота, биотин, тиамин, ацилпереносящие белки, и др.      Известно, что в качестве реакционной группы кофермент КоА содержит сульфгидрильную - SH. Тогда как активное состояние самих сульфгидрильных групп в организме поддерживается за счет их восстановительного обмена (оборота) с цистеином и глутатионом.      Непосредственная роль ГГТ в метаболизме глутатиона и цистеина, как и в поддержании необходимого их уровня в тканях, стала очевидной лишь после того, как были обнаружены пациенты с недостаточной активностью ГГТ /Griffith O.W. et. al., 1980/. Причем, в крови таких пациентов одновременно с низкой активностью ГГТ оказалась низкой и концентрация GSH (в сочетании с накоплением его, и цистеина, в моче). А цистеин, как известно, является одним из исходных субстратов в синтезе GSH /Malvoisin E. et al., 1978/. Но глутатион необходим организму не только для восстановления реакционноспособности SH-групп кофермента КоА, но и для функционирования антиоксидантной глутатион-зависимой системы защиты организма от свободнорадикального окисления липидов /Барабой В.А., 1993; Manero E. et al., 1994; Gerard-Monnier D. et al., 1996/. Причем, как показано на культуре изолированных гепатоцитов крыс, ГГТ может принимать и непосредственное участие в этих процессах /Paolicchi A. et al., 1997/. К тому же, в литературе уже неоднократно демонстрировалось, что этанол не только может вызывать истощение запасов восстановленного GSH в печени /Lieber C. S., 1997; Scott R.B. et al., 2000/, но и снижать общую концентрацию тиоловых групп мембранных и цитоплазматических белков; например, клеток миокарда (эксперименты на крысах) /Ribiere C. et al., 1992/, а также уменьшать активность глутатионредуктазы /Guerri C. et al., 1980/. У человека, как показано, это приводит и к ухудшению электрокардиологических характеристик его сердечной деятельности /Avsaroglu D., 2005/.      Следовательно, ни само превращение этанола в организме, ни его "депонирование" в форме жирных кислот, ни работа систем защиты организма от переокисления липидов,- все это невозможно без поддержания в организме высокого уровня КоА. Поэтому, активизация в организме злоупотребляющего алкоголем оборота "цистеин - глутатион - ГГТ" /Горюшкин И.И., 1988/, и оказывается естественным процессом. Следствием которого и является увеличение уровня ГГТ (в том числе, и в крови) как отражение адаптационно-регуляционного вовлечения межуточного обмена цистеин - глутатиона в "чрезмерный" алкоголь-липидный метаболизм.      Все это дает нам основание утверждать (а не только предполагать), что:      - это, повышение активности ГГТ при алкоголизме (1-я и 2-я стадии), является результатом "необходимости" обеспечения условий "нормального" протекания обмена алкоголя (в условиях злоупотребления им) - путем поддержания в организме высокой скорости обмена коэнзима А.     ______________________________     Другие главы:     [  2.7  Цистеин способен предотвращать...    ] [  2.8  Преимущественное увеличение АСТ...   ] [  2.9  Абстиненция, регуляционная инерционность...   ] [  2.10  Глюкоза, абстиненция...   ] [ Список литературы... ]

		[ Хотите       возразить?!...]

		[ Copyright ©  Горюшкин И.И.,     2010 ( февраль - май ) ]

ИНФОРМАЦИЯ      ДЛЯ   РЕШЕНИЙ