www.igogo03.narod.ru

---

-с.19-28. (часть 1-я)

       // Из кн.: Горюшкин И.И.
   МЕХАНИЗМЫ АЛКОГОЛИЗМА: регуляционно-структурные отношения (патогенез, диагностика, лечение), монография, М.: Спутник+,
2008.-с.19-28.

[ = Оглавление книги... = ]

1.  Принципы механизмов алкогольной и наркотической зависимости (регуляционно-структурный аспект) [  1.4  Гипотеза - это зачем? [  1.5  Алкоголизм, наркомании, токсикомании...    ] [  1.6  Молекулярные механизмы наркоманий...    ]        [ Другие главы...

1.4  Гипотеза - это зачем?      Формулирование (разработку) гипотез, обычно, относят к методологическим проблемам научного исследования. Если обратиться к соответствующей литературе, то гипотезу следует рассматривать как теоретическую предпосылку процесса исследования.      Следовательно, при правильной организации научных исследований именно гипотеза предшествует эксперименту, предсказывая и объясняя его возможные результаты. В то же время, гипотеза не являться критерием истинности. Напротив - она всегда еще требует своей проверки, т.е. своего экспериментального подтверждения /Сивоконь П.Е., 1968/.      Важным качеством хорошей гипотезы является и ее способность объяснять одновременно все основные феномены рассматриваемого с ее помощью явления. В нашем случае - это основные клинические проявления наркотической зависимости, такие как эйфория, влечение, толерантность, зависимость и абстиненция.      Конечно, как мы уже отметили, чтобы установить истину, нужно еще будет поставить эксперимент, т.е. провести научное исследование. Но, научный эксперимент, как известно, - это не любой эксперимент, а именно тот, который дает повторяемые результаты. То есть результаты, которые можно повторить. Причем, важно, не столько то, чтобы вы сами смогли его повторить, а чтобы ваш эксперимент мог быть воспроизведен и подтвержден в независимых опытах других исследователей /Мигдал А., 1982/.      К сожалению, существует и паранаука, которая, как мы знаем, прекрасно обходится и без этого всего. Подчас, она лишь - плод воображения ее авторов, некая "вещь в себе". Хотя для самих авторов паранауки - "вещь" весьма необходимая.     ______________________________       1.5  Алкоголизм, наркомании, токсикомании и лекарственная зависимость (системный подход)      Известно, что обмен веществ в организме, в принципе, заключается в последовательности ферментативных превращений субстратов и их продуктов. В основе координации этих процессов лежат регуляционные взаимодействия. Регуляционными механизмами объясняется и постоянство уровней активности ферментов в крови (в норме), и пределы их колебания.      Существует достаточно много гипотез, касающихся молекулярных механизмов алкогольной (наркотической, лекарственной) зависимости, объясняющих явления толерантности, физической и психической зависимости. Одни их них построены на принципах торможения ферментной активности /Goldstein A. et al., 1974; Goldstein D.B., 1979; и др./, другие - на основе рецепторной индукции /Collier H.O., 1965/. Третьи - на синтезе, под влиянием этанола, веществ, близких по своей химической структуре к морфину /Davis V. E. et al., 1970/, четвертые объясняют причины зависимости - липидной перестройкой мембран /Hill M. W. et al., 1975/, и другое. Анализу и оценке этих гипотез посвящены целые многостраничные обзоры (см., например, Dole V.P., 1970; Lee C.Y. et al., 1974; Kissin B., 1979; и др.). Однако в большинстве своем эти гипотезы основываются на каких-либо единичных фактах, полученных в результате экспериментов на животных, и перенесенные на человека. В принципе, моделирование алкогольной или другой, наркотической зависимости на животных необходимая и важная часть научных исследований.      Тем не менее, нам представляется, что более плодотворным должен бы оказаться системный подход, при котором учитывались бы не только единичные факты, но и общие принципы организации биологических систем. А это - клеточность их строения, универсальность в них основных метаболических процессов и многоуровненность в них процессов регуляции.      Говоря иначе, биологические системы представляют собой иерархические организации, поэтому наиболее правильное понимания происходящих в них процессов возможно лишь с позиции "системного подхода" , то есть рассмотрения в единстве и взаимосвязи - их структуры, их функции и их процессов регуляции /Курганов Б.И. и соавт., 1991/.      К определяющим наркотическую зависимость феноменам, как известно, относят эйфорию, толерантность и зависимость. Последняя - характеризуется влечением к наркотическим веществам и абстинентным синдромом (наиболее выраженным клиническим проявлением зависимости).      Все перечисленные феномены - эйфория, толерантность и зависимость - имеют разное значение в возникновении, становлении и последующей динамике течения наркотической зависимости. Так, например, эйфория как состояние комфорта, приподнятости настроения и облегчения, - вначале способствует возникновению у человека связи положительных эмоций с употреблением именно наркотического вещества /Скугаревская Е.И., 1987; и др./. Тогда как со временем, эйфоризирующее действие наркотических веществ может и утрачиваться, хотя зависимость при этом лишь укрепляться /Staehelin J.E., 1967; Пятницкая И.Н., 1975; Короленко Ц. П. и соавт., 1975; и др./.      В своих более ранних публикациях нами была предпринята попытка рассмотрения всех этих клинических симптомов (синдромов) наркоманий с позиции существующих закономерностей регуляционно-структурного функционирования биологических систем /Горюшкин И.И., 1983; 1986/. Причем, биологические системы, в которых эти клинические феномены возникают и реализуются, рассматривались нами на моделях с постепенно усложняющейся структурно-регуляционной иерархией (фермент, последовательность ферментов, клеточная или органельная мембрана, и т.д.). При этом нас интересовало не то, чем могут отличаться механизмы действия одного наркотического вещества от другого, а - наиболее общие стороны их действия на молекулярно-структурную организацию биологических систем. Мы старались, прежде всего, оценить - необходимо ли (и достаточно ли) для возникновения и развития алкоголизма, наркомании, токсикомании или лекарственной зависимости - изменения функции всего лишь одного единственного, какого-либо фермента или рецептора, или участка клеточной мембраны? Или для реализации всех этих наркоманических феноменов необходимо, чтобы обязательно были задействованы и более сложные по своей организации биологические структуры. Например, вся последовательность каких-либо ферментных систем, или обязательно это должна быть вся клетка. Или для этого важно задействовать систему каких-либо органов?     ______________________________            1.6   Молекулярные механизмы наркоманий (регуляционно-структурные отношения)      Известно, что одним из простейших звеньев регуляционно-структурной организации биологических систем является фермент, осуществляющий фермент-субстратные превращения.      На рис. 1 нами представлена схема такого, самого простого (элементарного) регуляционно-структурного звена "АВ". Это - взаимодействие некого "Фермента" со своим субстратом "А" и продуктом его реакции - "В". Ферменты, как известно, предназначены для поддержания в организме необходимых количественных соотношений между молекулами субстрата и продукта.       Рис. 1. Схема последствий вмешательства наркотических веществ в регуляционные отношения на уровне "Фермент     (Слева - состояния до вмешательства наркотического вещества, справа - после вмешательства)      А - субстрат ферментной реакции, В - продукт реакции; Нк1 - исходное наркотическое вещество, Нк2 - продукт (результат) взаимодействия наркотического вещества с ферментом.      Сплошными стрелками показаны - направления ферментных превращений; пунктирными - направление регуляционных воздействий и его характер: "+" - активирующий, "-" - тормозящий".      Обозначим физиологически "нормальное" равновесное состояние между количеством субстрата и продукта в этом звене как "А~В". Увеличение в системе количества субстрата "А", как известно, приводит к активированию ферментного катализа (положительная регуляционная связь) и образованию дополнительного количества продукта - "В". По мере же накопления в окружающей их среде продукта - "В", активность фермента тормозиться (отрицательная, обратная связь).      Представленные нами на схеме отношения вполне согласуются с существующими фактами. Так, в частности, имеющиеся на сегодня экспериментальные данные свидетельствует, что вызывающие наркотическую зависимость вещества в организме могут трансформироваться. В случае с этанолом это, например, - в ацетальдегид. Причем, в организме для этого не образуется какая-либо новая ферментная система, а наркотические вещества (алкоголь) используют готовую конститутивную систему - алкогольдегидрогеназу.      Хорошо известно, что наркотические вещества могут нагружать и недостаточно специфичные к субстратам ферментные системы, конкурируя с их субстратами. Например, это - микросомальные гидроксилазы печени (цитохром Р-450), участвующие в трансформации лекарственных веществ. Причем, эти гидроксилазы оказались легко индуцируемыми. Так, например, фенобарбитал, может вызывать более чем 20-кратное увеличение активности цитохрома Р-450 /Conney A.H., 1967; Мецлер Д., 1980; и др./.      Как свидетельствуют многочисленные исследования, и в том и в другом случае процессы взаимодействия наркотических веществ с ферментами сопровождаются метаболическими изменениями - меняя соотношения среди эндогенных метаболитов, гормонов, или нейромедиаторов /Conney A.H., 1967; Dole V.P., 1970; Rubin E. et al., 1971; Сытинский И.А., 1975; и др./.      Следовательно, не без основания можно представить, как наркотическое вещество, наркотик - "Нк" (см. рис.1, правая половина), вмешивается в функционирование некого "Фермента", конкурируя с его собственным субстратом "А" (т.е. затрудняя образование из него продукта "В"). Естественно, что это приводит к тому, что в клетке (в клетках, в органе, а на определенном этапе - и во всем организме), возникнет дисбаланс. И, прежде всего - в недостатке продукта "В" и, одновременно, - в избытке продукта "А". То есть возникнет состояние "А >В", вместо существовавшего ранее физиологически равновесного "А~В".      Конечно, подобные изменения в соотношении количеств эндогенных субстратов и продуктов могут возникнуть и без непосредственного конкурентного вмешательства наркотического вещества в работу фермента, а, например, в силу аллостерического или физико-химического характера взаимодействия наркотика с ферментом (активирующего или ингибирующего).      Так, нейрофизиологический и фармакологический анализ барбитуровой эйфории дает основание предположить, что эйфория может быть связана, например, с дисбалансом процессов торможения и возбуждения в структурах мозга, ответственных за состояние психического напряжения или, напротив, благополучия (гипоталамус) /Трауготт Н.Н. и соавт., 1968/. Понятно, что в основе этих явлений могут лежать чисто физико-биохимические сдвиги, происходящие в соответствующих клеточных или функциональных образованиях мозга.      Если, представленную нами схему взаимоотношений между ферментом и наркотическими веществами мысленно усложнить, дополнив ее последовательностью ферментативных реакций, то станет сразу же очевидным, что в такой последовательности реакций наиболее важную и определяющую роль будет играть самая медленная, лимитирующая реакция (стадия). Следовательно, наркотические эффекты наиболее выраженными (быстро возникающими) окажутся в случае действия наркотика именно на лимитирующие звенья этой последовательности.      При существующем в организме многообразии мембран (клеточные, плазматические, органелльные, внутренние, пограничные), именно им часто отводится лимитирующая роль в процессах регуляции. Так как именно клеточные мембраны "лимитируя" обеспечивают пространственную и временную разобщенность метаболических и функциональных процессов.      На рис. 2 нами и представлена схема некой последовательности ферментативных реакций - "ABCD", но дополненная и элементом мембраны.       Рис.  2. Схема последствий вмешательства наркотических веществ в регуляционные отношения на уровне "Ферментативная последовательность - мембрана"    А - субстрат ферментативной реакции, В - продукт ферментной реакции; Нк1 - исходное наркотическое вещество, Нк2 - продукт взаимодействия наркотического вещества с мембраной; C и D - отдаленные продукты ферментативных превращений субстрата A. Сплошными стрелками указано направление ферментативных превращений; пунктирными - направление регуляционных воздействий и их характер: "+" - активирующий, "-" - тормозящий".      Из схемы становится очевидной возможная лимитирующая роль мембран в эффектах и наркотиков. Следовательно, уже только на "уровне мембраны" можно будет ожидать возникновения и "эйфоризирующего" дисбаланса за счет изменений в равновесии между концентрациями (внутри- и внеклеточными) для каких-то эндогенных метаболитов (С >D).      Тем более, наркотические вещества, как показано, не просто хорошо преодолевают мембранные барьеры, но и изменяют, при этом, саму мембранную проницаемость /Seeman P.M. 1966; Давыдова С.Я. 1967; и др./.      Не удивительно, что некоторые авторы, например, действие этанола, препятствующее проведению нервного импульса по мембране нервного волокна, рассматривают как его самый сильный неметаболический эффект /Israel Y., 1970/. Другие исследователи вообще склонны объяснять толерантность и зависимость от этанола исключительно этанол-мембранными взаимодействиями /Булаев В.М., 1970; Hill M.W. et al., 1975/.      Следовательно, не случайно лимитируемость эффектов морфина, при относительной нечувствительности к нему нейронального метаболизма /Dole V.P., 1970; Ross D.H. et al., 1979/, как и факты повышенной чувствительности именно синаптических образований к нейротропным веществам, привели, в свое время, к признанию синаптической теории действия нейротропных веществ /Закусов В.В., 1973/.      В состоянии эйфории у больных наркоманиями клинически хорошо прослеживается и связь эйфорического возбуждения с симпатико-адреналиновым выбросом /Пятницкая И.Н., 1975/, что также свидетельствует в пользу именно мембранозависимого механизма здесь действия наркотика. На мембранном же уровне структурно-функциональной организации биологических систем легко прослеживаются (находят объяснение) и возможные молекулярные механизмы таких общефармакологических явлений, как кумуляция, токсичность, избирательная токсичность и сенсибилизация. Достаточно представить, как тот или иной наркотик, например, легче проникает внутрь через мембрану, чем выходит наружу (кумуляция, избирательность); или - что наркотик необратимо ингибирует функциональный элемент мембраны, рецептор, канал, фермент (токсичность, сенсибилизация).     ______________________________     Другие главы:     [  1.7  Элементарная наркоманическая...    ] [  1.8  Механизмы наркоманий - следствия...   ] [  1.9  Формирование зависимости - четыре...   ] [ Список литературы... ]

		[ Хотите       возразить?!...]

		[ Copyright ©  Горюшкин И.И.,     2009 ( декабрь ) - 2010 ( май ) ]

ИНФОРМАЦИЯ      ДЛЯ   РЕШЕНИЙ