Возможные механизмы увеличения активности некоторых трансфераз при алкоголизме, научная статья, 2002, Горюшкин Игорь

Представление об адаптационной перестройке, происходящей в ответ на злоупотребление алкоголем, является наиболее общим положением патогенеза алкоголизма, широко используемым в различных патогенетических построениях отечественных и зарубежных исследователей.

Бесспорно, алкоголизм - общебиологическое явление. Но алкоголизм еще и следствие "инерционности" регуляторных процессов, участвующих в адаптационной перестройке молекулярных структур организма: его рецепторов, ферментов, компонентов мембран и т.п., - образующих в ходе злоупотребления алкоголем так называемую «элементарную токсикоманическую единицу», с ее проекцией на уровне эмоционально-мотивационных структур мозга [5, 7]. Сегодня имеются многочисленные подтверждения того, что в процесс становления алкоголизма вовлекаются нейрональные и нейроэндокринные системы головного мозга [30, 35]. Не случайно, именно изменениям в катехоламиновой нейромедиации, приводящей к возникновению «порочного круга» гиперфункционирования дофаминергических структур мозга, рядом исследователей отводится роль нейрохимической основы патологического влечения к алкоголю [1, 12].

Применительно к заявленной нами теме, алкоголизм можно рассматривать и как становление постепенного и нарастающего вмешательства алкоголя (и продуктов его трансформации) в ход общеметаболических процессов. И это находит свое отражение в определенной последовательности увеличения активности трансфераз в сыворотке крови при алкоголизме. Сначала увеличивается активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), затем аспартатаминотрансферазы (АСТ) и, наконец, аланинаминотрансферазы (АЛТ) [8, 21].

Целью настоящей работы явилось рассмотрение возможных механизмов преимущественного увеличения при алкоголизме именно АСТ, а не АЛТ, - и обоснование необходимости определенных терапевтических воздействий для скорейшей их нормализации при прекращении злоупотребления алкоголем. ______________________________

1. Преимущественное увеличение в крови при алкоголизме АСТ (а не АЛТ) - следствие субстрат-зависимых процессов: субстратного активирования АСТ и лимитирования АЛТ.

Ранее нашими исследованиями [8, 21] было показано, что в начале заболевания алкоголизмом, в его 1 стадии, происходит увеличение в крови активности ГГТ. По мере перехода алкоголизма из его 1 стадии во 2 увеличивается активность и АСТ, но не АЛТ.

Здесь и далее стадии алкоголизма нами рассматриваются в классификации, предложенной А.А. Портновым[19, 20]. Для нас было существенным, что динамика изменения толерантности к алкоголю в ней рассматривается как один из ведущих патогенетических признаков прогрессирования алкогольного заболевания. И как оказалось, это немаловажно, если в качестве цели иметь биохимические параллели в патогенезе алкоголизма [4].

Причина более раннего или преимущественного увеличения при алкоголизме именно АСТ, а не АЛТ, - давно привлекала к себе внимание исследователей. Объяснение этому искали (предполагали) и в особенностях физико-химического различия белков этих ферментов, и в характере алкогольного поражения гепатоцитов [3, 31]; не исключалась, при этом, и возможность влияния каких-то метаболических расстройств, или возникновения экскреторных нарушений [33].

В своей оценке причин преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ мы исходим из представления о том, что в процессе формирования заболевания человека алкоголизмом происходит увеличение активности "алкоголь-заинтересованных" ферментов и, в том числе, трансфераз [8].

Известно, что АСТ и АЛТ, - трансферазы (трансаминазы), осуществляющие перенос аминогрупп. Причем, в направлении образования глутамата донатором аминогрупп для АСТ является аспартат, а для АЛТ - аланиновая аминокислота. В случае обратной направленности процесса трансаминирования, аминогруппа глутамата будет переноситься на оксалоацетат или пируват, соответственно. Но так как константы переаминирования у АСТ и АЛТ близки к 1, то направление процесса переаминирования, как известно, будет определяться лишь соотношениями избытка или недостатка соответствующих субстратов или продуктов реакции.

АСТ и АЛТ - пиридоксаль-зависимые ферменты и, следовательно, дефицит пиридоксальфосфата должен одновременно сказываться на активности обоих ферментов и прямо не должен влиять на соотношение их активностей. Количество образующегося в печени пирувата, при прочих равных условиях, как известно, зависит от интенсивности гликолиза. Но и основным поставщиком оксалоацетата, через цикл трикарбоновых кислот, является опять же - пируват (за счет активизации пируваткарбоксилазного процесса).

Лимитирование процесса гликолиза в ходе окисления этанола хорошо, например, показано в эксперименте с изолированными гепатоцитами крыс. Причем, выявлена строго количественная зависимость между торможением гликолиза и скоростью окисления этанола [27].

В условиях злоупотребления алкоголем, как известно, в гепатоцитах происходит усиленное образование ацетил-КоА; интенсифицируется и его оборот (скорость обмена) в КоА-зависимых процессах (синтезе жирных кислот и т.п.). Однако избыточное образование ацетил-КоА, как известно, способно оказывать тормозящее влияние на гликолиз через ингибирование пируваткиназной (ПК) реакции и активирование пируваткарбоксилазной (ПКб) и синтеза жирных кислот [22]. Причем, в исследованиях на крысах показано, что одной из лимитирующих стадий углеводного обмена при хронической алкоголизации крыс является именно пируваткиназная реакция [16].

Возможная схема активизации АСТ, вследствие вмешательства алкоголя в общий метаболизм, представлена нами на рис. 1. Пунктирными стрелками на рисунке показано, как при злоупотреблении алкоголем, образующийся в избытке ацетил-КоА станет оказывать тормозящее воздействие на гликолиз (через ингибирование ПК) и одновременно, косвенно, стимулировать увеличение активности АСТ (через активирование ПКб).

Pис. 1 Возможная схема активизации аспартатаминотрасферазы (АСТ) вследствие вмешательства алкоголя в ход общеметаболических процессов.
ПК - пируваткиназа; ПКб - пируваткарбоксилаза. Сплошными стрелками указаны основные направления метаболических превращений; пунктирными - направление регуляторных воздействий и его характер: “+” - активирующий, “-” - тормозящий. Темными кружками отмечены ключевые, лимитирующие места в патогенезе алкоголизма.

Следовательно, злоупотребление алкоголем, приводя к избыточному образованию ацетил-КоА и, одновременно, вызывая торможение гликолитических процессов и активирование ПКб, будет вызывать - сначала ускорение образования оксалоацетата, а затем, (через индукцию биосинтеза АСТ) и общее увеличение количества образования оксалоацетата.

Естественно, что торможение гликолиза неизбежно приведет к субстрат-зависимому лимитированию активности АЛТ, тогда как избыточное образование оксалоацетата - к субстрат-зависимому активированию АСТ. Именно такой нам представляется основная причина преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ (во 2 его стадии).

Правда, можно предположить, что образующийся в избытке оксалоацетат будет не столько иницировать увеличение АСТ, участвуя в процессе трансаминирования, сколько станет свободно окисляться в цикле трикарбоновых кислот. Однако, как нами было показано, уровень активности АСТ определенно возрастает лишь во 2 стадии алкоголизма, т.е. тогда, когда в организме больного отчетливо констатируются и тканевая гипоксия [15], и нарушение кислотно-щелочного равновесия - метаболический ацидоз [9]. Возникновение гипоксии в тканях печени подтверждается, например, и в экспериментах с 4 недельной алкоголизацией крыс [26].

Разумеется, что в условиях гипоксии окисление оксалоацетата в цикле трикарбоновых кислот станет тормозиться. Но в силу того же метаболического ацидоза, а также активного высвобождения соединений аммиака (нуждающихся, как известно, в скорейшем связывании), происходящем в ходе нейронального возбуждения тканей [17] в условиях алкогольной абстиненции, - потребность в оксалоацетате, как участнике связывания аммиака и образования мочевины при посредничестве АСТ, должна возрасти.

Следовательно, и данная направленность событий должна привести к увеличению активности именно АСТ. Причем, показано, что при алкоголизме происходит именно индукция АСТ (См., например, результаты оценки изменения м-РНК АСТ митохондриальных гепатоцитов людей, употребляющих алкоголь [36]).

Таким образом, из всего вышеизложенного следует, что преимущественное увеличение при алкоголизме АСТ, а не АЛТ, - является следствием именно субстратного активирования АСТ и субстратного лимитирования АЛТ. ______________________________

2. Прекращение злоупотребления алкоголем, «регуляторная инерционность» и необходимость в переключении метаболизма на обмен углеводов/

В одной из своих, более ранних работ нами обосновывалась общая универсальность молекулярных механизмов становления и развития алкоголизма, наркоманий и токсикоманий, лежащая в основе таких их клинических проявлений, как эйфория, толерантность, физическая и психическая зависимости, и абстиненция (Горюшкин И.И. «Молекулярные механизмы токсикоманий (регуляторно-структурные отношения)» [5]). При этом мы исходили из наиболее общих принципов организации биологических систем: клеточности их строения, универсальности их основных метаболических процессов и их “регуляторной инерционности” (в той или иной степени "необратимости"). И это тогда нам дало основание аргументированно высказать гипотезу о том, что в основе молекулярных механизмов формирования зависимости (любой, включая наркотическую) лежат четыре общебиологических явления.

1) «Наркотическое взаимодействие», т.е. способность психотропных веществ вызывать ответ метаболических систем организма.

2) Функциональная лимитируемость, т.е. участие в формировании зависимости обязательно ключевых, лимитирующих стадий последовательности метаболических процессов.

3) Регуляторная инерционность, т.е. затяжной характер обратимости процессов адаптации при исчезновении факторов, вызвавших адаптацию; и, наконец,

4) Психическая “проецируемость”, т.е. непосредственное или опосредованное участие психотропного (наркотического) вещества в функционировании эмоционально-мотивационных аппаратов мозга.

Причем, нами обосновывалось, что основной причиной возникновения наркотической зависимости является - инерционность механизмов регуляции метаболических процессов, которая может быть обусловлена существованием в биологических объектах множественности систем и уровней регуляции и, возможно, особенностями функционирования генома. Примерами проявления такой «регуляторной инерционности» могут служить процессы, например, дифференцировки эмбриональных тканей, или нейрофизиологическая "устойчивость" патологических состояний, и др.

В процессе злоупотребления алкоголем, как это мы уже рассмотрели, в печени происходит индукция синтеза АСТ. При прекращении употребления алкоголя (при воздержании, в состоянии абстиненции, при ремисси заболевания) этот, возникший в процессе злоупотребления алкоголем повышенный, за счет индукции, уровень активности АСТ, в принципе, должен вскоре нормализоваться. Однако, в силу вышеупомянутых механизмов формирования наркотической зависимости и, главное, в силу их “регуляторной инерционности”, - происходить эта реадаптация должна будет медленно. И в ряде работ было показано, что при прекращении употребления алкоголя «нормализация» уровня АСТ в сыворотке крови больных алкоголизмом происходит сравнительно долго, в течение 20-30, и более суток [10, 34].

Следовательно, все эти 20-30 дней активность АСТ будет оставаться повышенной. Естественно, что повышенная активность АСТ, в силу законов кинетики, будет все это время вызывать недостаточность в оксалоацетате. Нехватка же оксалоацетата, в свою очередь, вызовет недостаточность и в своем предшественнике - ацетил-КоА (который ранее, в известном избытке, образовывался из алкоголя, см. рис. 1). А значит, и цикл трикарбоновых кислот, и все обуславливаемые им процессы тканевого дыхания и обмена также будут тормозиться.

Конечно, выручить здесь может и алкоголь, если, например, начать его употреблять снова (он ведь являлся богатым поставщиком ацетильных групп, и оксалоацетата). Но может и пируват, если учесть, что ацетил-КоА сам является положительным эффектором превращения пирувата в оксалоацетат [22].

Следовательно, в состоянии алкогольной абстиненции организм экстренно нуждается в поступлении увеличенных количеств пирувата (для устранения дефицита в ацетил-КоА, оксалоацетате, - и нормализации функционирования цикла трикарбоновых кислот).

О важности поддержания именно углеводного гомеостаза в период абстиненции свидетельствуют и экспериментальные данные по непосредственному изучению углеводного обмена в сопряженных реакциях митохондрий и цитозоля клеток печени крыс, длительное время употреблявших до этого алкоголь [16]. О закономерном увеличении вклада углеводов в обеспечение обменных процессов у больных алкоголизмом в состоянии абстиненции свидетельствуют и работы авторов, изучавших у них состояние основного обмена [2].

Таким образом, все эти факты свидетельствуют, что именно углеводные продукты питания, как и адекватные фармакологические воздействия (назначение тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты, фолиевой и аскорбиновой кислот и др.), направленные на нормализацию углеводного обмена, - смогут наиболее патогенетично (т.е. действуя строго на патологические звенья обмена) обеспечить «физиологически мягкую» замену алкоголю, как и, возможно, дальнейшее безалкогольное существование.

Что касается упомянутых витаминных препаратов, то они здесь особенно уместны, если учесть, что алкоголизм постоянно сопровождается различными гипо - и авитаминозами [13].

В этой связи небезынтересно, также, отметить, что в экспериментах на крысах, например, было показано, что одной из причин увеличения ГГТ в печени этих животных при “злоупотреблении” алкоголем является дефицит углеводов в их питании [37]. Углеводная диета, но без алкоголя, увеличить ГГТ оказалась не в состоянии. А, как известно, именно ГГТ является наиболее чувствительным маркером-ферментом злоупотребления человека алкоголем [25].

Углеводы же оказались эффективны и в улучшении настроения у больных алкоголизмом [29].

Но тогда, обосновываемый нами ранее “по ГГТ” [6] принцип предотвращения усиления процессов свободнорадикального окисления липидов при алкоголизме (путем поддержания в организме необходимого уровня активности глутатион-зависимой антиоксидазной системы с помощью обогащения рациона цистеином или белком), - одновременно сможет оказывать сдерживающее влияние и на чрезмерное накопление жира в печени, провоцируемое, как известно, преобладанием в рационе исключительно углеводных продуктов питания.
______________________________

Традиционно в терапии алкоголизма на дезинтоксикационном этапе, с целью облегчения абстинентных явлений, используется глюкоза (в/в) и витамины группы "В" [11, 24]. Однако делается это, скорее, опираясь на опыт и врачебную интуицию. Рассмотренные нами механизмы изменения активности трасфераз у больных алкоголизмом позволяют, в принципе, объяснить возможные причины эффективности подобного рода назначений.

Конечно, известны и случаи летальных исходов от в/в введения глюкозы в состоянии алкогольной абстиненции (и в эксперименте на животных, да и в клинике). Не случайно, наверно, что некоторые клиницисты отказываются от введения глюкозы при абстиненции (см., например, [11]). Хотя, глюкоза ли послужила основной причиной этих летальных исходов?! Алкоголики, как считается, достаточно интолерантны к углеводам [28].

С другой стороны, из рассмотренного нами аспекта не следует целесообразность введения именно, или только, раствора глюкозы. Необходимы, и обязательно, витамины. В-третьих, и это давно очевидно, что кроме глеводного обмена необходима нормализация и в других звеньях обмена: белковом, липидном, минеральном (дополнительные аргументы см., например, в работе [14]). Кроме того, как известно, неумеренным употреблением рафинированных углеводов типа сахара (сахарозы), или сладостей на его основе, легко вызвать резкие колебания уровня сахара в крови. А в состоянии абстиненции это вряд ли целесообразно.

И, наконец, всегда ли учитывается, что при алкоголизме часто случается дефицит тиамина, то есть витамина, который непосредственно обслуживает процессы превращения глюкозы в организме. Поэтому, наверно, правы те авторы, которые предлагают, прежде чем вводить больному алкоголизмом глюкозу, сначала обеспечить его организма избытком В1. На практике это означает, что сначала необходимо убедиться, что у больного нет диабета (или преддиабета) [18]. И здесь, скорее, не обойтись без консультаций специалиста-эндокринолога. Во-вторых, и даже при исключении диабета, некоторые авторы предлагают - упреждающее парентеральное введение тиамина [23, 32], до 100 мг (так как известно, что глюкоза имеет свойство имеющиеся в организме запасы тиамина быстро истощать). Но главное, как нам представляется, все это могло бы послужить основанием для активизации и научных исследований в этом направлении.

1. Анохина И.П. Современная концепция патогенеза алкоголизма / Вестник АМН СССР 1988; 3: 21-28.

2. Волгарев М.Н., Крашкина И.И., Батурин А.К. и соавт. Метаболический статус больных алкоголизмом в процессе фармакотерапии. В сб.: Клинико-биологические основы фармакотерапии алкоголизма. М.: НИИ фармакологии АМН СССР 1987; 92-96.

3. Гибински К. (Gibinski K.) Заболевания органов пищеварения // В кн. Клиническая ферментология. Варшава: Польское гос. мед. изд. 1966; 310-346.

4. Горюшкин И.И. Возможности патогенетического анализа биохимических основ алкоголизма: теоретический аспект // В сб.: Алкоголизм и неалкогольные токсикомании (ДСП) М.: 2МОЛГМИ 1985; 93-96.
Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohls_85VozmAnlza.html

5. Горюшкин И.И. Молекулярные механизмы токсикоманий: регуляторно-структурные отношения / Журн. невропат. и психиатр., 1986; 86: 2: 258-264. Available from -
www.igogo03.narod.ru/toksicm_86Mehnism.html

6. Горюшкин И.И. Гамма-глутамилтрансфераза и патогенез алкоголизма // В сб.: Алкоголизм. М.: 2 МОЛГМИ 1988; 67-69. Available from -
; www.igogo03.narod.ru/alcohlis_88GGTPatgnz.html

7. Горюшкин И.И. Алкоголизм, его причины, механизмы и последовательность событий (социальный и биологический аспекты) // В сб.: Социально-гигиенические аспекты алкоголизма: республиканский сборник научных трудов, М.: МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1990:16-22. Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohls_90PosldSobt.html

8. Горюшкин И.И. Последовательность вовлечения ферментов, представленных в сыворотке крови (ГГТ, АСТ, АЛТ), в алкогольный патогенез // В сб.: Проблемы современной наркологии: республиканский сборник научных трудов, М.: МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, М., 1991. -С. 40-42. Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohls_91PosldFerm.html

9. Гулямов М.Г., Мамкин А.Б. Патогенетические аспекты алкогольной терапии. Ташкент: Медицина 1983.

10. Даниленко А.М. К патогенезу хронического алкоголизма. / Журн. невропат. психиатр. 1997; 77: 4: 579-583.

11. Ерышев О.Ф., Рыбаков Т.Г. Динамика ремиссий при алкоголизме и противорецидивное лечение. Спб. 1996.

12. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Валентик Ю.В. Алкоголизм: границы заболевания. Вопросы наркол 1990; 1: 3-7.

13. Кирпич И.А., Сидоров П.И., Соловьев А.Г. Причины и клинические эффекты нарушений метаболизма витаминов при хроническом алкоголизме. Вопросы наркол., 1997; 4: 89-94.

14. Комиссарова И.А., Ротенберг Ю.С., Мастеропуло А.П. Механизмы действия этанола и подходы к коррекции обменных нарушений при хроническом алкоголизме. Медицина и здравоохранение, Серия Терапия. Обзорная информация. Вып. 6. М.: ВНИИ Медиц. и медико-технич. информ., 1986.

15. Кондрашенко В.Т. Нарушение соматических функций в зависимости от стадий развития алкоголизма. Журн. невропат. психиатр., 1980; 80: 2: 257-261.

16. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Углеводный обмен, печень и алкоголь. Пущино: Науч. центр биол. исслед. АН СССР в Пущино, 1988.

17. Лаптева Н.Н Патофизиология белкового обмена. М.: Центр. ин-т усоверш. врачей, 1970.

18. Никитин Ю.И. Профилактика и лечение алкоголизма. Киев: Здоровья 1990.

19. Портнов А.А. Алкоголизм. Особенности развития и течения (Клинический аспект проблемы) М. 1962.

20. Портнов А.А., Пятницкая И.Н. Клиника алкоголизма. Л.: Медицина 1973.

21. Пятницкая И.Н., Чернобровкина Т.В., Горюшкин И.И. Энзимодиагностические критерии алкоголизма. Журн. невропат. психиатр., 1985; 85: 7: 1051-1053.

22. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии: 3-х т., (под ред. Ю. А. Овчинникова) М.: Мир 1981.

23. Хотуяч Л., Бульян Д. Медикаментозное лечение и его перспективы в комплексной терапии алкоголизма. В кн.: Клинико-биологические основы фармакотерапии алкоголизма. М.: НИИ фармакологии АМН СССР 1987; 101-106.

24. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. М 1994.

25. Anton R.F. Stout R.L., Roberts J.S., Allen J.P. The effect of drinking intensity and frequency on serum carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyl transferase levels in outpatient alcoholics. \Alcohol-Clin-Exp-Res 1998; 22: 7: 1456-62.

26. Arteel G.E., Iimuro Y., Yin M. et al. Chronic enteral ethanol treatment causes hypoxia in rat liver tissue in vivo. Hepatology 1997; 25: 4: 920-26.

27. Berry, M.N., Gregory, R.B., Grivell, A.R. et al. The capacity of reducing-equivalent shuttles limits glycolysis during ethanol oxidation. Eur J Biochem 1994; 225: 557-64.

28. Bunout D. Nutritional and metabolic effects of alcoholism: their relationship with alcoholic liver disease. Nutrition 1999; 15: 7-8: 583-9.

29. Christensen, L. Effects of eating behavior on mood: a review of the literature. Int J Eat Disort 1993; 14: 2: 171-183.

30. Gianoulakis C. Endogenous opioids and excessive alcohol consumption. J Psychiat Neurosci 1993; 18: 4: 148-56.

31. Ishii, H., Okuno, F., Shigeta, Y., Tsuchiya, M. Enhanced serum glutamic oxalacetic transaminase activity of mitochondriol origin in chronic alcoholics. In: Currents in Alcoholism, (Mason G. ed) N.Y., etc.: Grune: Stratton Managing, 1979: 5: 101-108.

32. Ferrari V., Baratelli E., Colombo C. et al. Sindrome di Wernicke-Korsakoff da terapia infusionale prolungata in periodo postoperatorio. Recenti Prog Med 1991; 82: 12: 672-4.

33. Galambos, J. T. Alcohol and Liver Disease. Amer J Digest Diseases 1969; 16: 477-490.

34. Gluud C., Andersen I., Dietrichson O. et al. Gamma-glutamyltransferase, aspartate aminotransferase and alkaline phosphatase as markers of alcohol consumption in out-patient alcoholics. Europ J Clinical Invest 1981; 11: 3: 171-176.

35. Miller N.S., Gold M.S. A hypothesis for a common neurochemical basis for alcohol and drug disorders. Psychiatr Clin North Am 1993; 16: 1: 105-17.

36. Pol S., Nalpas B., Vassault A. et al. Hepatic activity and mRNA expression of aspartate aminotransferaseisoenzymes in alcoholic and nonalcoholic liver disease. Hepatology 1991; 14: 4 Pt 1: 620-5.

37. Teschke R., Petrides A. S. Hepatic gamma-glutamyltransferase activity: its increase following chronic alcohol consumption and the role of carbohydrates. Biochem Pharmacol 1982; 31: 3751-56.

[ Хотите возразить?!...]

[ Copyright © Горюшкин И.И., 2003 ( июль )- 2010 ( июль ) ]


		[ Copyright © Горюшкин И.И., 2003 ( июль )- 2010 ( июль ) ]