Алкоголизм: механизмы изменения активности гамма-глутамилтрансферазы и аспартатаминотрансферазы и возможность предотвращения жировой инфильтрации печени (ГГТ, АСТ) патогенез, научная статья, 2001, Игорь Горюшкин

Известно, что возникновение алкоголизма и развитие обусловленной этим патологии связано со способностью организма адаптироваться к присутствию алкоголя и продуктам его метаболизма (ацетальдегиду и др.) и, при этом, "нормально" функционировать. Общебиологически алкоголизм является еще и следствием "инерционности" регуляторных процессов, участвующих в адаптационной перестройке структур организма: его рецепторов, ферментов, компонентов мембран и т.п., - объединенных в «элементарную токсикоманическую единицу», и со своей проекцией на уровне психики [7,9].

В условиях злоупотребления алкоголем на регуляторно-адаптационные механизмы контроля над активностью ферментов в крови накладываются эффекты алкогольной интоксикации. Среди патогенных процессов, способных существенно повлиять на регуляторные отношения, следует отметить: изменение проницаемости гисто-гематических барьеров вследствие усиления переокисления липидов мембран клеток; явления цитолиза и клеточного некроза, приводящие к непосредственному выходу тканевых ферментов в кровь [3,43].

Целью настоящей работы явилось рассмотрение на основании имеющихся литературных данных возможных механизмов изменения в крови при алкоголизме активности трансфераз: гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
______________________________

1. Адаптационно-регуляторные механизмы гиперферментемии ГГТ и АСТ при алкоголизме 1 и 2 стадий.

Ранее нашими исследованиями было показано, что увеличение в сыворотке крови активности ГГТ в 1,5-3 раза при злоупотреблении алкоголем происходит уже в самом начале заболевания алкоголизмом, в его 1 стадии [8,21].

Активность других трансфераз, таких как АСТ и АЛТ, в начале заболевания остается в пределах нормы. А известно, что явления цитолиза, клеточного некроза всегда сопровождаются увеличением в крови активности не одного, а сразу целого ряда ферментов, в том числе и таких как АСТ и АЛТ [3,18].

Следовательно, правомерно предположить, что причиной увеличения ГГТ в начале алкоголизма являются метаболические процессы, а именно, адаптационно-регуляторный ответ организма на употребление алкоголя.

(Здесь и далее стадии алкоголизма нами рассматриваются в классификации, предложенной А.А. Портновым [19,20]. В ее основу положен такой ведущий признак алкоголизма, как толерантность к алкоголю. И, как оказалось, это немаловажно, если в качестве цели иметь именно биохимические параллели в патогенезе алкоголизма [6]).

Нашими же исследованиями было показано, что во 2 стадии алкоголизма, наряду с дальнейшим увеличением ГГТ в сыворотке крови (в 5-10 и более раз), начинает увеличиваться в крови и активность АСТ (в 1,5-2 раза) [8,21], тогда как уровень АЛТ еще (или часто) остается в пределах границ нормы.

Следовательно, и гиперферментемию ГГТ и АСТ (во 2 стадии алкоголизма) также можно расценивать как результат дальнейшего усиления общеметаболического, адаптационно-регуляторного ответа организма на продолжающееся злоупотребление алкоголем (для 2 стадии характерно употребление алкоголя уже в максимально возможных количествах [19,20]).

Конечно, на определенном этапе алкоголизма и цитолизный механизм сывороточной гиперферментемии может вносить свой вклад в общее увеличение уровня активности ферментов в крови. Скорее всего, это может происходить в 3 стадии алкоголизма, а также на этапе перехода 2 –3 стадия, для которых характерны и наиболее выраженная соматическая патология. Возможно именно поэтому в 3 стадии алкоголизма изменения активности трансфераз: ГГТ, АСТ и АЛТ, - в сыворотке крови, как было показано, утрачивают свою прежнюю закономерность [6,8]. Хотя, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что вклад этот вряд ли будет существенным. Так, специально проведенные исследования с параллельным сопоставлением активности различных ферментов в сыворотке крови и в биопсийных препаратах печени показали, что гиперферментемия АСТ и АЛТ часто наблюдается и в отсутствие некрозов в паренхиме печени [16,43].

Представление о преимущественно адаптационно-регуляторном характере гиперферментемий при алкоголизме (в его 1 и 2 стадиях) в принципе не противоречит и общей концепции механизмов гиперферментемий, сформулированной еще А.Ф. Блюгером [4], согласно которой гиперферментемия может быть обусловлена выходом ("просачиванием") ферментов из клеток различных органов и тканей при нарушении проницаемости клеточных мембран, но может быть обусловлена и усилением синтеза ферментов по принципу "обратной связи".

Сравнительно недавно, наконец, непосредственно в эксперименте было показано, что употребление этанола крысами в течение 12 недель вызывает именно индукцию активности ГГТ в плазматических мембранах гепатоцитов, опосредованную через увеличение синтеза в них м-РНК [37]. Обнаружено и увеличение м-РНК для АСТ митохондриальных гепатоцитов людей, употребляющих алкоголь, при условии отсутствия у них цирроза печени [39].

С этих позиций рассмотренные нами в более ранней публикации механизмы увеличения ГГТ в сыворотке крови при алкоголизме (как адаптационно-регуляторное вовлечение межуточного обмена цистеин - глутатиона в "чрезмерный" алкоголь-липидный метаболизм [5]), становятся более обоснованными.
______________________________

2. Повышение уровня активности ГГТ в крови при алкоголизме – необходимое условие для обмена алкоголя.

Известно, что судьба алкоголя в организме в наибольшей степени связана с синтезом жирных кислот и липидов, опосредованным через ацетил-КоА - синтетазные реакции [17,34]. Естественно, что алкоголь, употребляемый чрезмерно, чрезмерно же активизирует, нагружает и липидный обмен [41], и, в первую очередь, те его звенья, которые непосредственно участвуют в превращении и «депонировании» образующихся из алкоголя жирных кислот.

На фоне усиливающейся при этом скорости обмена ацетил-КоА происходит и жировая инфильтрация гепатоцитов [35]. Факты усиленного обмена липидов при алкоголизме, жировая инфильтрация печени и другое, привели сегодня ряд исследователей к представлению, что механизм возникновения алкогольной патологии печени обусловлен, с одной стороны, “депонированием” жировых соединений в печени, а с другой, - химической агрессивностью ацетальдегида, проявляющейся, в усилении свободно-радикальных путей окисления липидов [21,32].

Ключевым соединением липидного обмена, как известно, является ацетил-КоА. Поэтому закономерно, что с увеличением употребления алкоголя одновременно растет активность и в зависящих от ацетил-КоА звеньях обмена. Увеличится и потребность в других их участниках, таких как: КоА, пантотеновая кислота, биотин, тиамин, ацилпереносящие белки, и др.

Как известно, в качестве реакционной группы кофермент КоА содержит сульфгидрильную группу. А активное состояние сульфгидрильных групп в организме поддерживается за счет их восстановительного обмена (оборота) с цистеином и глутатионом (GSH).

Непосредственная роль ГГТ в метаболизме GSH и цистеина, как и в поддержании их уровня в тканях, стала очевидной после того, как были обнаружены пациенты с недостаточной активностью ГГТ [28]. Причем, в крови таких пациентов одновременно с низкой активностью ГГТ оказалась низкой и концентрация GSH (в сочетании с накоплением его и цистеина в моче). Цистеин, как известно, является одним из исходных субстратов в синтезе GSH. Но GSH необходим организму не только для восстановления реакционноспособности SH- групп кофермента КоА, но и для функционирования антиоксидантной глутатион-зависимой системы защиты от свободно-радикального окисления липидов [1,27,35]. Причем, как недавно было показано на культуре изолированных гепатоцитов крыс, ГГТ может принимать и непосредственное участие в этих процессах [38]. Да и в литературе уже неоднократно было показано, что этанол не только может вызывать истощение запасов восстановленного GSH в печени [32], но и снижать общую концентрацию тиоловых групп мембранных и цитоплазматических белков, например, клеток миокарда (эксперименты на крысах) [40], а также уменьшать активность глутатионредуктазы [29].

Следовательно, ни само превращение этанола в организме, ни его "депонирование" в форме жирных кислот, ни работа систем защиты организма от переокисления липидов,- все это невозможно без поддержания в организме высокой уровня КоА. Не исключено, что важную роль в этом может играть и функционирование «системы» цистеин – глутатион - ГГТ[5].

Таким образом, все это дает нам основания предполагать, что повышение активности ГГТ при алкоголизме (1, 2 стадия) является, прежде всего, результатом необходимости обеспечения в организме условий «нормального» протекания обмена алкоголя (в условиях злоупотребления им). Конечно, совсем исключать на этапе 2-3, 3 стадии алкоголизма вклад в эти процессы и цитолиза, вряд ли было бы правильно.
______________________________

3. Почему цистеин может предотвращать жировую инфильтрацию печени при алкоголизме.

Известно, что пищевой рацион злоупотребляющих алкоголем бывает достаточно ограничен [2,23]. В случающиеся же периоды продолжительных выпивок может наблюдаться как временное исчезновение аппетита, так и полное отвращения к еде [19].

Отсюда, не без основания, можно предположить, что злоупотребление алкоголем обязательно будет сопровождаться и дефицитом аминокислот и, в первую очередь, - незаменимых аминокислот, например, таких как цистеин и метионин, которые непосредственно участвуют в процессах обмена липидов и алкоголя. Но так как резервным источником цистеина, как считается, может являться GSH [36], то в условиях злоупотребления алкоголем активизация оборота цистеина (за счет ресинтеза GSH, а также индуцируемого для этих целей фермента ГГТ), - будет одним из способов поддержания в организме на необходимом уровне скорости "взаимопревращений” и цистеина, и GSH, и кофермента КоА. Косвенно об этом свидетельствует, например, и такой факт. Измерение концентрации GSH и цистеина в эритроцитах хронических алкоголиков показывает, что при уменьшении GSH концентрация цистеина возрастает, тогда как парентеральное назначение S-аденозил-L-метионина (SAM) - вызывает в эритроцитах восстановление тиоловых групп [33].

Возможная схема путей активизации “цистеин-глутатионового” оборота в условиях злоупотребления алкоголем представлена нами на рис. 1.

Pис. 1. Возможная схема путей активизации “цистеин-глутатионового” оборота при посредничестве гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в условиях злоупотребления алкоголем
Сплошными стрелками указаны основные направления метаболических превращений; пунктирными - направление регуляторных воздействий и его характер: “+” - активирующий, “-” - тормозящий". Темными кружками отмечены ключевые, лимитирующие места в патогенезе алкоголизма.

На рисунке показано, как ГГТ, принимая участие непосредственно в обороте GSH и цистеина, может «противостоять» и жировой инфильтрации гепатоцитов, и свободно-радикальному окислению липидов мембран (показано пунктирными стрелками).

Небезынтересно в этой связи отметить, что характерное для алкоголизма накопление жира в печени, а не в жировых депо, происходит, например, и при белковом голодании [14], но также и при дефиците в рационе метионина (предшественника цистеина) [25]. В то же время показано, что цистеин, в условиях эксперимента по алкоголизации крыс, способен предотвращать ожирение печени [31]. Эффективно противостоит токсическому эффекту алкоголя на печень и SAM [42], а также глицин [30], т.е. соединения, являющиеся участниками в синтезе глутатиона в организме.

Более того, на основе SAM разработан лекарственный препарат – адеметионин (гептрал, ФРГ), нашедший сегодня применение в лечении соматизированных депрессий [15], в гепатологии – как эффективное гепатопротективное средство, включая алкогольный гепатит [22], а в наркологии – как антидепрессант в остром периоде алкогольной абстиненции [11].

На основе другого естественно метаболита разработан лекарственный препарат – глицин (Россия), показавший, например, себя как эффективное нейропротективное средство в остром периоде ишемического инсульта [10], а в наркологии – как одно из средств профилактики алкогольной интоксикации [13].

Таким образом, становится понятно, почему именно адекватные алиментарные воздействия, включающие полноценный, животный белок, направленные на устранение белкового дефицита, а также витаминные назначения: тиамин (В1), фолиевая кислота, пиридоксин (В6), пантотеновая кислота (В3), цианкобаламин (В12) и др., - направленные на оптимизацию углеводного и жирового обменов злоупотребляющего алкоголем, - должны способствовать предотвращению процессов жирового и, следующего за этим - фиброзного перерождения печени. Витаминные препараты уместны, особенно, если учесть, что алкоголизм постоянно сопровождается различными гипо - и авитаминозами [12].

Традиционно в терапии алкоголизма с целью облегчения абстинентных явлений на дезинтоксикационном этапе часто используются серосодержащие соединения, такие как унитиол, тиосульфат натрия [24] и другие.

Однако делается это, больше опираясь на собственный врачебный опыт и интуицию. В свете рассмотренной нами роли ГГТ, цистеина и глутатиона в их противостоянии процессам накопления жировых соединений в печени и свободно-радикальному окислению липидов - возможно представление о некой замещающей здесь роли унитиола или тиосульфата как одной из возможных причин их эффективности при алкоголизме.

Но главное, как нам представляется, все это могло бы послужить основанием для активизации и научных исследований в этом направлении.

1. Барабой В. А. //В кн. Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. М., 1993.- С. 27-32.

2. Батурин А.К., Саввина Л.В., Пономарева Л.Г., Покровский А.А. // Журн. всесоюзного химич. общества. 1978, - Т. 23, - С. 411-417.

3. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. //В кн. Успехи гепатологии. Рига, 1978.- Т.7. - С. 22-54.

4. Блюгер А.Ф. //В кн. Ферменты в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве. Киев, 1968. -С. 55-58.

5. Горюшкин И.И. Гамма-глутамилрансфераза и патогенез алкоголизма // В сб.: Алкоголизм. Республ. сб. научн. трудов (Под редакцией И.Н. Пятницкой). М., 1988:67-9. Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohlis_88GGTPatgnz.html

6. Горюшкин И.И. Возможности патогенетического анализа биохимических основ алкоголизма (теоретический аспект) //В сб.: Алкоголизм и неалкогольные наркомании: республиканский сборник научных трудов (ДСП), М.: 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1985:93-96. Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohls_85VozmAnlza.html

7. Горюшкин И.И. Алкоголизм, его причины, механизмы и последовательность событий (социальный и биологический аспекты) //В сб.: Социально-гигиенические аспекты алкоголизма: республиканский сборник научных трудов, М.: МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1990:16-22. Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohls_90PosldSobt.html

8. Горюшкин И.И. Последовательность вовлечения ферментов, представленных в сыворотке крови (ГГТ, АСТ, АЛТ), в алкогольный патогенез //В сб.: Проблемы современной наркологии: республиканский сборник научных трудов, М.: МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, М., 1991. -С. 40-42. Available from -
www.igogo03.narod.ru/alcohls_91PosldFerm.html

9. Горюшкин И.И. Молекулярные механизмы токсикоманий (регуляторно-структурные отношения) / Журн. невропат. психиатр., 1986.- Т.86.- С. 258-264. Available from -
www.igogo03.narod.ru/toksicm_86Mehnism.html

10. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Комиссарова И.А. и др. //Журн. неврол. псхиатр., 1999. –Т.99, №2. – С. 12-20.

11. Иванец Н.Н., Чирко В.В., Небаракова Т.П., Русинов А.В. //4 Рос. науч. конгресс «Человек и лекарства», Тез. докл. М., 1997.- С. 51.

12. Кирпич И.А., Сидоров П.И., Соловьев А.Г. // Вопросы наркологии. 1997.- №4, -С. 89-94.

13. Комиссарова И.А. //Вопросы наркологии. 1995. -№1, С. 65-69.

14. Кремер Ю.Н. Биохимия белкового питания: Анаболические эффекты пищевого белка и определяющие их факторы. Рига, 1965. - 486с.

15. Лабезник Л.Б., Конев Ю.В., Ряховская З.С., Жернова В.С. //Клиническая геронтология, 1997.- №2,- С.62-64.

16. Мансурова И.Д. Обменные процессы при диффузных поражениях печени. Душанбе, 1967. –288с.

17. Мойсеенок А.Г., Пронько П.С., Рыбалко М.А., Цвербаум Е.А. //В кн. Этанол и обмен веществ. Минск, 1982. - С. 118-142.

18. Подымова С.Д. //Клиническая медицина, 1981,- Т.59,- С. 104-109.

19. Портнов А.А.(1962) Алкоголизм. Особенности развития и течения (Клинический аспект проблемы.). Москва, 1962. –224с.

20. Портнов А.А., Пятницкая И.Н. Клиника алкоголизма. Л., 1973. –386с.

21. Пятницкая И.Н., Чернобровкина Т.В., Горюшкин И.И. (1985) Журн. невропат. психиатр., 1985, - Т.85, -С. 1051-1053.

22. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени: этиология, клиника, диагностика, лечение, эпидемиология и профилактика. Спб., 2000. –190 с.

23. Хатуяч Л., Бульян Д. //В кн. Клинико-биологические основы фармакотерапии алкоголизм. Москва, 1987. -С. 101-106.

24. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. М., 1994.- 232 с.

26. Di Luzio, N. R., Steg, T. E. //In: Alcohol and the liver. N.Y., L., 1977. - P. 45-62.

27. Gerard-Monnier, D., Chaudiere, J., //Pathol. Biol. Paris, .1996.- Vol.44, - P. 77-85.

28. Griffith, O.W., Meister, A. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980. –Vol.77, - P. 3384-3387.

29. Guerri, C., Grisolia, S. //In: Biological Effects of Alcohol. N.Y., L., 1980. – P. 365-384.

30. Iimuro, Y., Bradford, B.U., Forman, D.T., Thurman, R.G. //Gastroenterology. 1996. - Vol. 110, -P. 1536-42.

31. Levonder, O. A., Morris, V. C., Higgs, D. J., Varma R. N. //J. Nutrition. 1973. - Vol.103, - P. 536-542.

33. Loguercio, C., Nardi, G., Argenzio, F. et al. // Alcohol Alcohol. 1994. – Vol.29, - P. 587-604.

34. Lukivskaya, O. Ya., Buko, V. U. //Alcohol Alcohol. 1993. – Vol. 28, - P. 431-436.

35. Manero, E., Findor, J. A., Avagnina, A. et al. // Medicina B. Aires. 1994. – Vol.54, - P. 625-629.

36. McIntyre, T. M., Curthoys, N. P. //Int. J. Biochem., 1981. – Vol.12, - P. 545-551.

37. Moriya, S., Ishii, H., Hagata, S. et al. // Alcoholism: Clin. Exp. Res., 1994. – Vol.18, - P. 22A.

38. Paolicchi, A., Tongiani, R., Tonarelli, P. et al. //Free Radic. Biol. Med. 1997. – Vol. 22, - P. 853-60.

39. Pol, S., Nalpas, B., Vassault, A. et. al. // Hepatology, 1991. – Vol.14, - P. 620-25.

41. Ribiere, C., Hininger, I., Rouach, H., Nordmann, R. //Biochem. Pharmacol., 1992. – Vol.44, - P. 1495-1500.

41. Rosnowska, M., Langer, D., Cendrowski, W. //Psychiatr. Pol., 1995. – Vol. 29, - P. 539-46.

42. Visioli, F., Colombo, C., Monti, S. et. al. // Pharmacol. Res. 1998. – Vol.37, - P. 203-206.

[ Хотите возразить?!...]

[ Copyright © Горюшкин И.И., 2003 ( июль )- 2010 ( июль ) ]


		[ Copyright © Горюшкин И.И., 2003 ( июль )- 2010 ( июль ) ]